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Ricerche

Scoperta potente funzione di una proteina che controlla la neurotrasmissione

Scienziati del Weill Cornell Medical College hanno scoperto che la singola proteina alpha 2 delta esercita una funzione simile a una spina o piolo, controllando il volume dei neurotrasmettitori e di altre sostanze chimiche che scorrono tra le sinapsi dei neuroni del cervello.

Lo studio, pubblicato online su Nature, mostra come le cellule del cervello comunicano tra loro attraverso questi segnali, portando pensieri, sentimenti e azioni, e questa potente molecola gioca un ruolo cruciale nella regolazione della comunicazione reale.


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I ricercatori suggeriscono nello studio anche come potrebbe funzionare l'antidolorifico Lyrica, ampiamente utilizzato. La proteina alpha 2 delta è il bersaglio di questo farmaco e il nuovo lavoro suggerisce un approccio al modo in cui altri farmaci potrebbero essere sviluppati in modo efficace per spegnere o accendere particolari spine neurotrasmettitrici per il trattamento di disturbi neurologici. I risultati della ricerca hanno sorpreso il team di ricerca, che include scienziati dell'University College di Londra. "Siamo stupiti che una singola proteina abbia un tale potere", dice il ricercatore capo dello studio,il Dr. Timothy A. Ryan (foto a sinistra), professore di Biochimica e professore associato di Biochimica in Anestesiologia al Weill Cornell Medical College. "E' davvero raro identificare la funzione di una molecola biologica così potente, che sembra controllare l'efficacia della neurotrasmissione".


I ricercatori hanno scoperto che l'alpha 2 delta determina quanti canali del calcio saranno presenti nella giunzione sinaptica tra i neuroni. La trasmissione dei segnali chimici viene attivata nella sinapsi dall'ingresso del calcio in questi canali, così il volume e la velocità della neurotrasmissione dipende dalla disponibilità di questi canali. I ricercatori hanno scoperto che togliendo alpha 2 delta dalle cellule cerebrali impedisce ai canali del calcio di arrivare alla sinapsi. "Ma se si aggiungono più alpha 2 delta, è possibile triplicare il numero di canali a livello delle sinapsi", dice il Dott. Ryan. "Questo cambiamento nell'abbondanza è strettamente collegato al modo in cui le sinapsi svolgono la loro funzione, che è di rilasciare neurotrasmettitori".


Prima di questo studio, si sapeva che il Lyrica, che viene utilizzato contro il dolore neuropatico, le convulsioni e la fibromialgia, si lega alla alpha 2 delta, ma poco si capiva su come funziona questa proteina per controllare le sinapsi.

 

Sollevare il cappuccio

Il Dr. Ryan sta costruendo quello che lui chiama un "manuale di acquisto" della funzione neurologica, molto del quale si incentra sulla neurotrasmissione sinaptica. Nel 2007 e nel 2008, ha scoperto indizi cruciali su come i neuroni rigenerano le sostanze chimiche utilizzate per segnalare attraverso le sinapsi. Nel 2011, il dottor Ryan ha scoperto che neuroni distinti regolano diversamente la velocità con cui confezionano questi prodotti chimici. E in un recente studio pubblicato il 29 aprile in Nature Neuroscience, ha descritto, per la prima volta, i meccanismi molecolari nelle sinapsi che controllano il rilascio di dopamina, un neurotrasmettitore cruciale.


"Stiamo cercando sotto il coperchio di queste macchine per la prima volta," dice. "Molte malattie neurologiche sono considerate derivanti da patologie della funzione sinaptica. La sinapsi è così complessa; almeno qualche migliaio di geni controllano il loro funzionamento. Ripararle attraverso il trattamento richiede di capire come funzionano". Il Dr. Ryan e il suo team utilizzano spesso due strumenti per condurre questi studi - spillano dei marcatori fluorescenti sulle molecole coinvolte nella funzione sinaptica, e utilizzano la tecnologia microscopica ultra sensibile per guardare queste molecole da vicino e in tempo reale. I ricercatori hanno usato gli stessi attrezzi per esaminare la funzione dei canali del calcio che innesca la neurotrasmissione. "In tutte le sinapsi, la secrezione di un neurotrasmettitore è guidato dall'arrivo di un impulso elettrico, avviato da un altro neurone", dice il Dott. Ryan. Quando questo impulso arriva al terminale nervoso si innesca l'apertura dei canali del calcio. Il calcio che precipita dentro, è la chiave di innesco che spinge una sinapsi a secernere il neurotrasmettitore. "Sappiamo da mezzo secolo che il calcio è un regolatore chiave della neurotrasmissione", dice. "Ogni piccolo cambiamento nel flusso di calcio ha un grande impatto sulla neurotrasmissione".

 

Le proteine agiscono come un'etichetta di spedizione

Ma il numero di canali del calcio nelle sinapsi non è statico. I neuroni sostituiscono costantemente i canali usurati, e per fare questo, costruiscono i canali nel corpo cellulare del neurone e poi li impacchettano e li spediscono al terminale nervoso. In alcuni casi questo è percorso molto lungo - meno di due metri, la distanza tra il cervello e la base del midollo spinale o la lunghezza di una gamba.


Nello studio, i ricercatori hanno marcato delle proteine fluorescenti su un gene che codifica la proteina che produce un canale del calcio e lo consegna ai neuroni. Hanno poi osservato il progredire dei canali di nuova formazione, come si sono fatti strada, dal giorno quattro al girono sette, dai corpi dei neuroni alle sinapsi. Essi hanno anche manipolato i livelli di alpha 2 delta, un presunto partner dei canali del calcio, e hanno scoperto che quando la proteina è aumentata, sono stati spostati più canali del calcio nella sinapsi. Con meno alpha 2 delta si è ridotto il flusso. "Abbiamo scoperto che l'alpha 2 delta ha preso la decisione di quanti canali del calcio devono essere spediti per la lunghezza dal neurone alla sinapsi", dice il dottor Ryan. "E' come i canali non potessero essere trasportati senza un etichetta alpha 2 delta sui cartoni".


Il team di ricerca ha scoperto però che l'alpha 2 delta deve lavorare in almeno due fasi. Quando hanno compromesso un pezzo di alpha 2 delta che assomiglia alle proteine coinvolte nel modo in cui le cellule si legano le une alle altre, hanno scoperto che questa alpha 2 delta rotta potrebbe ancora aiutare i canali del calcio a essere spediti alle sinapsi. Ma una volta lì, non hanno più aiutato a guidare il rilascio del neurotrasmettitore. "Questo significa che non solo l'alpha 2 delta aiuta a spedire i canali del calcio, ma implica anche che qualcosa alle sinapsi deve firmare di aver ricevuto i canali del calcio, mettendoli nel posto giusto perchè facciano il loro lavoro", dice il Dott. Ryan.


I ricercatori suggeriscono che il Lyrica potrebbe funzionare interferendo con questa fase finale in quanto il pezzo di alpha 2 delta che hanno "rotto" (che impedisce la controfirma) assomiglia a parti di proteine che permette loro di aderire le une alle altre come una stretta di mano. Questi risultati suggeriscono che terapie future, progettate per manipolare la neurotrasmissione potrebbero tentare di indirizzare il processo di stretta di mano, dice il dottor Ryan. Per fare questo sarà necessario che i ricercatori identifichino il partner mancante nella stretta di mano. "Ci auguriamo che questi risultati emozionanti ci forniscano una nuova direzione per produrre farmaci migliori per controllare la comunicazione tra le cellule cerebrali", dice il dottor Ryan.


Lo studio è stato finanziato dal National Institutes of Mental Health e dal Welcome Trust. Co-autori dello studio includono il dottor Michael B. Hoppa del Weill Cornell Medical College, e la Dssa Beatrice Lana, il Dr. Wojciech Margas, e la Dssa Annette C. Dolphin dell'University College di Londra.

 

 

 

 

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Fonte: Materiale del NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center/Weill Cornell Medical College, via Newswise.

Riferimento:
Jeffrey L Bennetzen, Jeremy Schmutz, Hao Wang, Ryan Percifield, Jennifer Hawkins, Ana C Pontaroli, Matt Estep, Liang Feng, Justin N Vaughn, Jane Grimwood, Jerry Jenkins, Kerrie Barry, Erika Lindquist, Uffe Hellsten, Shweta Deshpande, Xuewen Wang, Xiaomei Wu, Therese Mitros, Jimmy Triplett, Xiaohan Yang, Chu-Yu Ye, Margarita Mauro-Herrera, Lin Wang, Pinghua Li, Manoj Sharma, Rita Sharma, Pamela C Ronald, Olivier Panaud, Elizabeth A Kellogg, Thomas P Brutnell, Andrew N Doust, Gerald A Tuskan, Daniel Rokhsar, Katrien M Devos. Reference genome sequence of the model plant Setaria. Nature Biotechnology, 2012; DOI: 10.1038/nbt.2196.

Pubblicato in
ScienceDaily il 13 Maggio 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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