Ricerche

Aumento della segnalazione neuronale nei topi mancanti di Idol (Fonte: Karahan et al / Alz&Dem)

Scienziati della Indiana University di Indianapolis (Indiana/USA) hanno identificato un bersaglio farmacologico promettente per il morbo di Alzheimer (MA). Il team ha scoperto che la rimozione di un enzima dai neuroni nel cervello riduce sostanzialmente le placche amiloidi – un segno distintivo della malattia – e può fornire ulteriore resilienza contro la sua progressione.

Negli ultimi anni, la FDA ha approvato due farmaci modificanti la malattia per il trattamento del MA, lecanemab e donanemab, che rimuovono l’accumulo di placche amiloidi nel cervello e possono “congelare” una persona nel suo attuale stato funzionale. Il team di ricercatori della IU, guidato da Hande Karahan PhD, e Jungsu Kim PhD, afferma che puntare questo enzima, chiamato IDOL, nei neuroni può essere un nuovo modo per rimuovere le placche amiloidi e migliorare la comunicazione tra i neuroni e il metabolismo dei lipidi nel cervello.

"Ciò che rende tutto questo entusiasmante è che ora abbiamo un obiettivo specifico che potrebbe portare a un nuovo tipo di trattamento", ha affermato Kim, professore di genetica medica e molecolare. "Crediamo che IDOL ci fornirà una strategia alternativa per curare il MA. Puntare sugli enzimi nello sviluppo di farmaci offre vantaggi chiave grazie ai loro siti attivi ben definiti ('tasche') in cui i farmaci possono attaccarsi e bloccare la loro attività. Questa precisione implica che possiamo progettare molecole che colpiscono il bersaglio giusto con effetti collaterali minimi".

Nello studio, pubblicato su Alzheimer's & Dementia, i ricercatori hanno generato due diversi modelli animali del MA eliminando il gene IDOL nel cervello sia dai neuroni che dalle microglia, le cellule immunitarie del cervello. La Karahan, assistente prof.ssa di ricerca di genetica medica e molecolare, ha affermato che ci si aspetta che le microglia siano il principale motore della rimozione delle placche amiloidi perché le cellule immunitarie sono attori chiave nell'eliminazione dell'amiloide e sono il principale tipo di cellula che produce IDOL nel cervello.

La rimozione di IDOL dai neuroni non solo ha ridotto le placche, ha detto Karahan, ma ha anche ridotto i livelli di una proteina chiamata apolipoproteina E (APOE), che è associata al MA; una delle varianti della proteina, l'APOE4, è il più forte fattore di rischio del MA a esordio tardivo. L'APOE svolge anche un ruolo fondamentale nel metabolismo dei lipidi, ha affermato la Karahan.

Il team ha anche scoperto che i livelli dei recettori che possono regolare l’APOE e le placche amiloidi nel cervello aumentavano quando l’enzima veniva rimosso dai neuroni. Questi recettori hanno un ruolo fondamentale nel metabolismo dei lipidi e nella sana comunicazione neuronale. La Karahan ha detto che uno studio recente mostra che l'attivazione di un percorso, anch'esso regolato da questi recettori, fornisce resilienza al declino cognitivo nei pazienti con MA che hanno elevate quantità di placche.

"Ciò è particolarmente importante dal punto di vista clinico perché ai pazienti viene solitamente diagnosticata la malattia dopo aver accumulato un notevole carico di placche amiloidi nel cervello. Sia la riduzione dei livelli di amiloide, che l'aumento della resilienza a questi cambiamenti patologici potrebbero massimizzare i benefici clinici", ha affermato la Karahan. "Puntare l'IDOL neuronale può offrire molteplici benefici terapeutici nel MA riducendo contemporaneamente il carico di amiloide e migliorando gli effetti neuroprotettivi".

Kim ha detto che il team lavorerà prossimamente su alcune strategie per puntare l'enzima e sviluppare farmaci per il trattamento del MA, aggiungendo che è importante valutare la sicurezza dei composti e i loro effetti funzionali nei modelli preclinici. Kim ha detto che determineranno anche se l'inibizione di IDOL preserva le connessioni sinaptiche e mitiga la patologia tau nel MA.