Ricerche

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Da oltre un secolo il morbo di Alzheimer (MA) è considerato irreversibile. Di conseguenza, la ricerca si è concentrata sulla prevenzione o sul rallentamento della malattia, piuttosto che sul recupero. Nonostante i miliardi di dollari spesi in decenni di ricerca, non è mai stato condotto uno studio clinico su un farmaco per il MA con l’obiettivo di invertire la malattia e recuperare la funzione.

Ora, un gruppo di ricerca degli University Hospitals, della Case Western Reserve University e del Louis Stokes Cleveland VA Medical Center ha sfidato questo dogma sul campo, testando se il cervello già gravemente colpito dal MA avanzato può riprendersi. Lo studio pubblicato su Cell Reports Medicine, guidato da Kalyani Chaubey PhD del Laboratorio Pieper, ha esaminato diversi topi modello preclinico e cervelli umani con MA, dimostrando che l’incapacità del cervello di mantenere livelli normali di una molecola centrale di energia cellulare, la NAD⁺, è uno dei principali fattori che provocano il MA e che mantenere un corretto equilibrio di NAD⁺ può prevenire e persino invertire la malattia.

Man mano che le persone invecchiano, i livelli di NAD⁺ diminuiscono naturalmente in tutto il corpo, compreso il cervello. Senza un adeguato equilibrio della NAD⁺, le cellule alla fine diventano incapaci di eseguire i processi critici necessari per il loro corretto funzionamento e sopravvivenza. In questo studio, il team ha dimostrato che il declino della NAD⁺ è ancora più grave nel cervello delle persone con MA e che ciò si verifica anche nei topi modello della malattia.

Sebbene il MA sia una condizione esclusivamente umana, può essere studiata in laboratorio con topi progettati per esprimere mutazioni genetiche che la causano nelle persone. I ricercatori hanno usato due di questi modelli: una linea di topi portatrice di molteplici mutazioni umane nell’elaborazione dell’amiloide e l’altra portatrice di una mutazione umana nella proteina tau. Le patologie amiloide e tau sono due dei principali eventi precoci del MA, ed entrambe le linee di topi sviluppano patologie cerebrali simili al MA, come deterioramento della barriera emato-encefalica, degenerazione assonale, neuroinfiammazione, compromissione della neurogenesi dell'ippocampo, ridotta trasmissione sinaptica e diffuso accumulo di danno ossidativo. Questi topi sviluppano anche gravi disturbi cognitivi che assomigliano a quelli delle persone con MA.

Dopo aver scoperto che i livelli di NAD⁺ nel cervello diminuivano precipitosamente sia nell’uomo che nei topi, il gruppo di ricerca ha testato se prevenire la perdita dell’equilibrio di NAD⁺ cerebrale prima dell’insorgenza della malattia, o ripristinare il suo equilibrio dopo una sua significativa progressione, poteva rispettivamente prevenire o invertire il MA. Lo studio si basava sul loro lavoro precedente, pubblicato su PNAS, che mostrava che il ripristino dell’equilibrio della NAD⁺ del cervello porta a un recupero patologico e funzionale dopo una lesione cerebrale traumatica grave e di lunga durata. I ricercatori hanno ripristinato l’equilibrio di NAD⁺ somministrando il farmaco ormai ben caratterizzato P7C3-A20, sviluppato nel laboratorio Pieper.

Sorprendentemente, non solo mantenere dell’equilibrio di NAD⁺ ha impedito lo sviluppo del MA nei topi, ma il trattamento ritardato negli animali con malattia avanzata ha anche permesso al cervello di correggere i principali eventi patologici causati dalle mutazioni genetiche. Inoltre, entrambe le linee di topi hanno recuperato completamente la funzione cognitiva. Ciò si è accompagnato da livelli ematici normalizzati di tau 217 fosforilata, un biomarcatore clinico di MA recentemente approvato nelle persone, confermando l’inversione della malattia ed evidenziando un potenziale biomarcatore per futuri studi clinici.

"Siamo rimasti molto entusiasti e incoraggiati dai nostri risultati", ha affermato Andrew A. Pieper MD/PhD, autore senior dello studio e direttore del Brain Health Medicines Center, Harrington Discovery Institute dell'UH. "Il ripristino dell'equilibrio energetico del cervello ha ottenuto un recupero patologico e funzionale in entrambe le linee di topi con MA avanzato. Osservare questo effetto in due modelli animali molto diversi, ciascuno guidato da cause genetiche diverse, rafforza l'idea che il ripristino dell'equilibrio NAD⁺ del cervello potrebbe aiutare i pazienti a riprendersi dal MA".

I risultati suggeriscono un cambiamento di paradigma nel modo in cui ricercatori, medici e pazienti possono pensare al trattamento del MA in futuro. "La chiave è un messaggio di speranza: gli effetti del MA potrebbero non essere inevitabilmente permanenti", ha affermato il dottor Pieper. “Il cervello danneggiato può, in alcune condizioni, ripararsi e riacquistare la funzione”. La dott.ssa Chaubey ha inoltre spiegato: “Attraverso il nostro studio, abbiamo dimostrato un modo farmacologico per raggiungere questo obiettivo in modelli animali e abbiamo anche identificato proteine ​​candidate nel cervello umano con MA che potrebbero riguardare la capacità di invertire la malattia”.

Il dott. Pieper ha sottolineato che i precursori della NAD⁺ attualmente in commercio hanno dimostrato in modelli animali di aumentare la NAD⁺ cellulare a livelli pericolosamente alti che promuovono il cancro. L'approccio in questo studio, tuttavia, usa un farmaco (P7C3-A20) che consente alle cellule di mantenere il corretto equilibrio di NAD⁺ in condizioni di stress altrimenti travolgente, senza aumentare la NAD⁺ a livelli più che fisiologici.

“Questo è importante quando si considera la cura del paziente, e i medici dovrebbero considerare la possibilità che le strategie terapeutiche volte a ripristinare l’equilibrio energetico cerebrale possano offrire un percorso verso il recupero della malattia”, ha affermato il dott. Pieper.

Questo lavoro incoraggia anche nuove ricerche su approcci complementari ed eventuali test sui pazienti, e la tecnologia è commercializzata dalla società Glengary Brain Health di Cleveland, co-fondata dal dott. Pieper.

"Questo nuovo approccio terapeutico al recupero deve essere trasferito in studi clinici sull'uomo, attentamente progettati per determinare se l'efficacia osservata nei modelli animali si traduce negli umani", ha spiegato il dott. Pieper. "Ulteriori passi successivi per la ricerca di laboratorio includono individuare quali aspetti dell'equilibrio energetico cerebrale sono più importanti per il recupero, identificare e valutare approcci complementari all'inversione del MA e studiare se questo approccio di recupero è efficace anche in altre neurodegenerazioni croniche legate all'età".