La scoperta rivela che un recettore a lungo studiato è costruito in modo diverso rispetto a quanto si credeva finora.
I ricercatori dell’Università della California di Irvine, hanno scoperto un’inaspettata combinazione molecolare che rimodella la comprensione degli scienziati su come si verifica l’infiammazione cerebrale nel morbo di Alzheimer (MA).
In uno studio pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences, un team guidato dall'assistente ricercatore Ruiming Zhao e dal dott. Steve Goldstein, vicerettore affari sanitari della UC Irvine, ha scoperto che le proteine precursori dell'amiloide (APP), la fonte dei peptidi di amiloide-beta che si aggregano in placche nel MA, formano un complesso strutturale e funzionale con canali protonici voltaggio-dipendenti nelle cellule immunitarie del cervello umano, chiamate microglia.
La scoperta rivela che i canali del recettore Hv1, studiati da decenni, sono composti in modo diverso rispetto a quanto ritenuto finora. L'assemblaggio dei canali Hv1 e delle APP altera il modo in cui funzionano i canali e ne modifica le proprietà farmacologiche. Sebbene i canali Hv1 siano importanti in molti tessuti del corpo, questo studio si è concentrato sulla loro funzione nel cervello, dove influenzano la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione nel MA.
Lo studio dimostra che, quando le APP o i loro frammenti transmembrana C99 si legano ai canali Hv1, aumentano le correnti protoniche e promuovono il rilascio di mediatori infiammatori dalle microglia derivate da cellule staminali pluripotenti indotte dall'uomo. Al contrario, quando l’espressione delle APP è ridotta, l’attività del canale e la produzione di molecole infiammatorie diminuiscono drasticamente.
Il team ha anche scoperto che due mutazioni della proteina precursore dell'amiloide legate al MA a esordio precoce aumentano ulteriormente l'attività del canale oltre i livelli normali, fornendo una possibile spiegazione all'infiammazione intensificata osservata in questi pazienti.
"Sappiamo da tempo che l'Hv1 controlla l'infiammazione nelle cellule immunitarie, ma scoprire che l'APP - una proteina al centro della patologia del MA - modifica direttamente il suo comportamento è stato del tutto inaspettato", ha affermato Goldstein, autore senior dello studio. “Questa scoperta è entusiasmante perché inizia a spiegare perché i canali Hv1 funzionano in modo diverso dai diversi tessuti sani, informazione di cui abbiamo bisogno per puntarli in modo efficace e curare la malattia”.
Fonte: University of California, Irvine (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: R Zhao, [+7], SAN Goldstein. Amyloid precursor protein and C99 are subunits in human microglial Hv1 channels that enhance current and inflammatory mediator release, PNAS, 2025, DOI
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