Ricerche

La prima autrice Neta Rosenzweig PhD e l'autore senior Oleg Butovsky PhD del Brigham and Women's Hospital, condividono i messaggi chiave del loro nuovo studio pubblicato su Nature Medicine.

Come riassumeresti il ​​tuo studio per i non addetti ai lavori?

In questo studio, abbiamo chiarito che l'ApoE4, un importante fattore di rischio genetico dell'insorgenza tardiva del morbo di Alzheimer (MA), compromette la comunicazione dei neutrofili delle cellule immunitarie con le cellule immunitarie microglia nel cervello. Questa comunicazione errata porta a una compromissione cognitiva nelle donne con MA.

Uno dei meccanismi identificati era correlato all'espressione indotta di una molecola immunitaria chiamata IL17F nei neutrofili, che fa sì che le microglia non rispondano alla neurodegenerazione. L'effetto del blocco di questa molecola in modelli preclinici del MA (=topi) suggerisce una potenziale base traslazionale per bisogni clinici insoddisfatti.

Quale questione stavi indagando?

Ci siamo chiesti come interagiscono sesso, ApoE4 e stato cognitivo nella regolazione del fenotipo e delle funzioni dei neutrofili per compromettere la risposta delle microglia alla neurodegenerazione. Ci siamo anche chiesti se l'ApoE4 regola i neutrofili per singola cellula e se l'eliminazione di ApoE4 nei neutrofili potrebbe influenzare il fenotipo microgliale e la patologia di MA nei topi modello.

Quali metodi o approcci hai usato?

Con Reisa Sperling MD e Hyun-Sik Yang MD, entrambi del Dipartimento di Neurologia del Brigham, abbiamo isolato i neutrofili del sangue di controlli sani (HC) e di donatori di MA che esprimevano diverse varianti di ApoE. Inoltre, in collaborazione con Bart Eggen PhD, dell'Università di Groningen (Olanda), abbiamo isolato microglia dal cervello di HC e di donatori MA portatori di diverse varianti di ApoE come guida alla nostra ipotesi originale, che è stata validata in topi modello di AD umanizzato.

Sfruttando la trascrittomica a cellula singola attraverso le varianti di ApoE in entrambi i sessi, la citometria a flusso multiplex e la validazione in due coorti indipendenti di pazienti MA femmine con ApoE4, abbiamo identificato un nuovo sottoinsieme di neutrofili che interagiscono con le microglia associate alla compromissione cognitiva. Abbiamo anche usato topi modello di MA umanizzato progettati per non avere le varianti ApoE solo nei neutrofili, per convalidare meccanicamente i nostri risultati nei campioni umani.

Cosa hai trovato?

Abbiamo identificato un nuovo sottoinsieme di neutrofili che interagiscono con le microglia associate alla compromissione cognitiva. Questo fenotipo è definito da un aumento dei moduli genici IL-1 e IL-17 co-espressi nei neutrofili del sangue e nelle microglia delle portatrici di ApoE4 cognitivamente deteriorate, che mostrano una maggiore infiltrazione nel cervello di MA.

I neutrofili IL-17+ di femmine con ApoE4 hanno sovra-regolato le citochine immunosoppressive IL-10 e TGFb e i punti di controllo immunitari associati all'invecchiamento immunitario accelerato, inclusi LAG-3 e PD-1. L'eliminazione di ApoE4 nei neutrofili ha ridotto questo fenotipo immunosoppressivo e ha ripristinato la risposta microgliale alla neurodegenerazione (MGnD), limitando la patologia della placca nei topi con MA.

Meccanicamente, l'IL-17F sovra-regolato nei neutrofili ApoE4 interagisce con IL-17RA microgliale per sopprimere l'induzione del fenotipo MGnD e il blocco di questo asse ha supportato il miglioramento cognitivo nei topi MA.

Quali sono le implicazioni?

I nostri dati indicano che puntare l'IL-17F può dare benefici alle portatrici di ApoE4, che sono meno sensibili all'attuale terapia anti-amiloide-beta e sviluppano anomalie di scansione correlate all'amiloide (ARIA) come effetto collaterale comune del trattamento di riduzione dell'amiloide con anticorpi monoclonali. Ciò può comportare interventi terapeutici precisi per il MA secondo il genotipo sesso e ApoE4, fornendo una strategia alternativa per un bisogno clinico insoddisfatto.

Quali i prossimi passi?

I prossimi passi includono traslare questi risultati in un potenziale intervento terapeutico per il MA e continuare a studiare il paesaggio immunitario associato alla compromissione cognitiva nei pazienti, per identificare ulteriori obiettivi molecolari.