Ricerche

Una ricerca potrebbe cambiare il modo in cui pensiamo alle cause di disturbi come il Parkinson e la demenza da corpi di Lewy.

Rappresentazione artistica di una sinapsi e dell'alfa-sinucleina fosforilata come colla che tiene insieme le vescicole sinaptiche (Fonte: NINDS).

Dei ricercatori hanno scoperto che una proteina chiamata α-sinucleina fosforilata, che è associata a diverse malattie neurodegenerative come il Parkinson (MP) e la demenza da corpi di Lewy (LBD), è coinvolta anche nei normali processi della comunicazione tra i neuroni nel cervello sano. La ricerca, pubblicata su Neuron, è stata finanziata in parte dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS).

La fosforilazione è un processo per cui uno ione fosfato viene aggiunto a un aminoacido specifico, o blocco da costruzione, di una proteina, in questo caso la proteina α-sinucleina. Questa aggiunta può cambiare la forma di quella proteina, compreso il suo livello di attività.

La maggior parte degli studi sull'α-sinucleina fosforilata riguardava il suo ruolo in alcuni disturbi neurologici come MP e LBD, dove si accumula in ciuffi proteici chiamati appunto corpi di Lewy. Si ritiene che questi ciuffi siano tossici per i neuroni e una delle ipotesi prevalenti è che la fosforilazione della proteina α-sinucleina inneschi queste malattie.

"Nella maggior parte degli studi fatti fino ad oggi, si presumeva che la mera presenza di fosforilazione dell'α-sinucleina fosse un marcatore di patologia per alcuni disturbi, come il Parkinson e la demenza da corpi di Lewy", ha affermato Beth-Anne Sieber PhD, direttrice di programma, del NINDS. “Di recente, c'è stato un notevole interesse nello sviluppo di farmaci che prevengono la fosforilazione dell'α-sinucleina come modo per curare questi disturbi. I nostri risultati sfidano le attuali ipotesi su come questi disturbi possano avere origine nel cervello e potrebbero dare un'idea di come potremmo trattarli meglio".

Lavori precedenti del laboratorio di Subhojit Roy MD/PhD, professore dell'Università della California di San Diego e autore senior dello studio, avevano suggerito che, in un cervello sano, la proteina α-sinucleina riduce lo sparo eccessivo dei neuroni, regolando la comunicazione tra di loro. Esplorando questa teoria, il gruppo di Roy ha scoperto inaspettatamente che la fosforilazione era necessaria per la funzione normale dell'α-sinucleina.

Usando una strategia di modellazione molecolare per esaminare la struttura dell'α-sinucleina, Roy e i suoi colleghi, guidati dal ricercatore post-dottorato Leonardo Parra-Rivas PhD, hanno scoperto che quando l'α-sinucleina è fosforilata, la sua struttura cambia in modo da promuovere le interazioni con altre proteine nel cervello sano.

Inoltre, hanno osservato un'associazione tra l'attività neurale che cresce elettricamente o chimicamente e un aumento della quantità di α-sinucleina fosforilata, sia nelle cellule di coltura che nel tessuto cerebrale di topo. Questa scoperta suggerisce che potrebbe esserci una relazione tra attività sinaptica e fosforilazione dell'α-sinucleina.

Inoltre, gli esperimenti mostrano che la fosforilazione è necessaria affinché l'α-sinucleina eserciti il suo ruolo di assemblare una rete di proteine che legano le vescicole sinaptiche (tasche che rilasciano sostanze chimiche che consentono ai neuroni di comunicare tra loro e altre cellule) e di rallentare l'attività neuronale. Pertanto, l'α-sinucleina fosforilata agisce quasi come un meccanismo di freno o frizione per mantenere sotto controllo alcuni circuiti neuronali, suggerendo che potrebbe avere un ruolo, mai studiato in precedenza, nel cervello sano.

"Con il senno di poi, non avevamo guardato la fosforilazione dell'α-sinucleina nel modo giusto", ha detto Roy. “Prendi ad esempio i circuiti del bulbo olfattivo, che secondo i nostri dati ha alti livelli di α-sinucleina fosforilata. Il naso non smette mai di annusare, quindi deve essere sempre attivo. Un'ipotesi è che la fosforilazione dell'α-sinucleina potrebbe essersi evoluta come meccanismo di sicurezza per proteggere i circuiti neuronali che devono essere iperattivi".

La presenza costante di fosforilazione dell'α-sinucleina in alcune regioni cerebrali potrebbe riflettere la necessità di questo stato biochimico in quelle aree. Sono necessari ulteriori studi per capire come gli eventi relativamente a bassa frequenza in un cervello sano, se accumulati nel corso della vita, possono innescare l'accumulo patologico di α-sinucleina in corpi di Lewy, portando alla LBD e all'MP.

In più, le terapie progettate per bloccare la fosforilazione della stessa α-sinucleina potrebbero aver bisogno di considerare le conseguenze avverse non intenzionali del bloccare un processo che può aiutare a mantenere funzionali i neuroni durante i periodi di picco.