Nei portatori della variante genetica di rischio ApoE4, un tipo cruciale di cellule cerebrali gestisce male il colesterolo necessario per isolare correttamente i neuroni, un altro segno che l'ApoE4 contribuisce alla malattia rompendo i lipidi nel cervello.

Nel tessuto cerebrale post mortem di portatori di APOE3 sono visibili chiare strisce di mielina (sopra), e nelle persone con una copia di APOE4 (sotto) la mielinizzazione è meno evidente.

È noto che essere portatori di una copia della variante e4 del gene APOE aumenta del triplo il rischio di morbo di Alzheimer e due copie lo aumentano di circa dieci volte, ma le ragioni fondamentali di ciò, e cosa si può fare per aiutare i pazienti, rimangono in gran parte sconosciute. Uno studio pubblicato il 16 novembre su Nature da un team del MIT di Boston fornisce alcune nuove risposte nell'ambito di una più ampia linea di ricerca che sta dimostrando le conseguenze dell'APOE4 su vari tipi di cellule nel cervello.

Il nuovo studio combina evidenze dal cervello umano post mortem, da cellule cerebrali umane in coltura e da topi modello di MA, per dimostrare che, quando le persone hanno una o due copie di APOE4, piuttosto che la versione APOE3 più comune e neutrale, le cellule chiamate oligodendrociti gestiscono male il colesterolo, non riuscendo a trasportare la molecola di grasso per avvolgere il 'cablaggio' dell'assone che i neuroni proiettano per stabilire connessioni nel circuito cerebrale.

La carenza di questo isolamento grasso, chiamato mielina, può contribuire in modo significativo alla patologia e ai sintomi del MA, perché senza adeguata mielinizzazione, le comunicazioni tra i neuroni si degradano. Studi recenti del gruppo di ricerca, guidato dalla prof.ssa Li-Huei Tsai, direttrice del Picower Institute for Learning and Memory e della Aging Brain Initiative del MIT, hanno trovato modi distinti con cui l'APOE4 rompe il modo in cui delle molecole di grasso (lipidi) gestiscono tipi di cellule cerebrali chiave come neuroni, astrociti e microglia.

Nel nuovo studio, così come nei precedenti, il team ha identificato composti che in laboratorio sembrano correggere questi problemi diversi, producendo potenziali strategie di trattamento con farmaci. Il nuovo studio estende il lavoro, non solo scoprendo come l'APOE4 rompe la mielinizzazione, ma anche fornendo la prima analisi sistematica tra i principali tipi di cellule cerebrali attraverso il sequenziamento dell'RNA a singolo nucleo (snRNAseq) per confrontare il modo in cui l'espressione genica differisce nelle persone con APOE4 rispetto all'APOE3.

"Questo studio mostra molto chiaramente dallo snRNAseq del cervello umano post mortem, in modo specifico per genotipo, che l'APOE4 influenza distintamente diversi tipi di cellule cerebrali", ha affermato la Tsai. “Vediamo che la convergenza del metabolismo lipidico è interrotta, ma l'esame di ulteriori dettagli sul tipo di percorsi lipidici disturbati in diversi tipi di cellule cerebrali, prova che sono tutti diversi. Sento che la disregolazione lipidica potrebbe essere la biologia fondamentale alla base di gran parte della patologia che osserviamo".

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