Gli scienziati del St. Jude Children's Research Hospital hanno creato un modello animale per studiare il ruolo dei difetti di giunzione dell'RNA nell'Alzheimer, rivelando la degenerazione e la tossicità causate dall'ipereccitabilità dei neuroni.

Schema dello 'splicing' dell'RNA

I ricercatori si stanno arrovellando da decenni sul morbo di Alzheimer (MA), ma continuano a mancare trattamenti per fermare o invertire gli effetti del disturbo neurodegenerativo sul cervello. Gli scienziati del St. Jude Children's Research Hospital di Memphis nel Tennessee, hanno appena aggiunto un pezzo importante al puzzle creando un topo modello che imita più da vicino la malattia dell'uomo rispetto ai modelli precedenti.

I ricercatori hanno usato il loro nuovo modello per scoprire come i difetti nello splicing dell'RNA contribuiscono alla neurodegenerazione nel MA. Lo splicing (giunzione) dell'RNA è un processo che rimuove sequenze genetiche non codificanti e le rimette insieme per codificare le proteine.

"Lo splicing RNA è un passo essenziale tra trascrizione e traslazione", ha dichiarato l'autore senior Junmin Peng PhD, dei dipartimenti di biologia strutturale e neurobiologia dello sviluppo e del Center for Proteomics and Metabolomics del St. Jude, che ha guidato la ricerca. "È particolarmente importante nel cervello perché sappiamo che il cervello ha più diversità cellulare di qualsiasi altro organo nel corpo e si ritiene che sia un processo importante per generare diversità proteica".

Precedenti lavori di Peng e altri avevano rivelato che un componente specifico del macchinario di giunzione dell'RNA, chiamato 'piccola ribonucleoproteina nucleare U1' (snRNP, U1 small nuclear ribonucleoprotein), crea aggregati nel cervello di individui con MA. Il complesso U1 snRNP è essenziale nello splicing dell'RNA.

Ora, Peng e il suo team hanno dimostrato che la disfunzione della U1 snRNP contribuisce alla neurodegenerazione, aprendo nuove strade di ricerca per il trattamento del MA. Lo studio, pubblicato su Nature Aging, ha scoperto che la disfunzione nello splicing dell'RNA dovuta alla patologia U1 snRNP aiuta a causare la neurodegenerazione.

"Il nostro lavoro precedente aveva mostrato che la U1 snRNP è un tipo di aggregato nel cervello che forma strutture simili a grovigli, ma questo è solo descrittivo, non avevamo ancora capito i meccanismi che collegano questa patologia al fenotipo della malattia", ha detto Peng.

Modello unico collega i difetti di giunzione dell'RNA con l'iper-eccitazione neuronale

I ricercatori hanno creato un nuovo topo modello dei difetti di giunzione dell'RNA chiamato N40K-TG. Gli scienziati hanno osservato la neurodegenerazione di base quando hanno deregolato il macchinario dello splicing, ma volevano capire perché succedeva.

"Il macchinario di giunzione è così essenziale, e creare un modello per studiarlo in laboratorio è stata una vera sfida", ha detto Peng. “Siamo riusciti a creare un modello di disfunzione dello splicing che c'è solo nei neuroni. Questo modello dimostra la disfunzione della giunzione che provoca tossicità neuronale e compromissione cognitiva".

L'attività dei neuroni inibitori impedisce al cervello di diventare sovra-eccitato. Se si sopprime l'attività dei neuroni inibitori, i neuroni diventano più attivi, ma ciò può causare tossicità. I ricercatori hanno trovato un impatto significativo sulle proteine ​​sinaptiche nel nuovo topo modello, in particolare sulle proteine ​​coinvolte nell'attività dei neuroni inibitori.

"La tossicità eccitatoria è molto importante perché è già conosciuta nel campo del MA", ha detto Peng. "Anche 20-30 anni fa, le persone sapevano che i neuroni diventano super eccitati e ora scopriamo che i macchinari di giunzione potrebbero contribuire alla tossicità eccitatoria osservata nei pazienti di MA".

Combinazione tra difetti di splicing dell'RNA e aggregazione dell'amiloide-β

Un segno distintivo del MA è la presenza di aggregati di amiloide-β (Aβ) e tau nel cervello. Il lavoro precedente di Peng aveva rivelato che anche la U1 snRNP forma aggregati nel cervello, ma gli scienziati non sono stati in grado di studiare il ruolo della funzione dell'U1 snRNP nella malattia fino a quando non hanno sviluppato un modello che perturbava la funzione dell'U1 snRNP, causando difetti di giunzione dell'RNA.

Per capire come si comportano i difetti di splicing dell'RNA nel contesto dell'aggregazione dell'Aβ, i ricercatori hanno incrociato il loro topo modello con uno di Aβ. Insieme, i due tipi di insulti tossici rimodellano il trascrittoma e il proteoma del cervello, deregolano le proteine ​​delle sinapsi e accelerano il declino cognitivo.

"Dal comportamento iniziale, alla biologia cellulare e ora al meccanismo molecolare, abbiamo caratterizzato il potenziale contributo dei macchinari di giunzione dell'RNA sulla tossicità eccitatoria neuronale nel MA", ha affermato Peng.

Questo topo modello incrociato imita meglio il MA dell'uomo rispetto ai modelli precedenti e può essere utile per la ricerca futura sulla malattia.