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Ricercatori collegano proteina costellata di zucchero all'Alzheimer
Con una ricerca a 'ingegneria inversa', usando tessuti cerebrali di cinque persone morte con morbo di Alzheimer (MA), ricercatori della Johns Hopkins University affermano di aver scoperto che una molecola speciale di zucchero potrebbe avere un ruolo chiave nello sviluppo del MA.
Se ulteriori ricerche confermeranno la scoperta, la molecola, nota come glicano, potrebbe diventare un nuovo obiettivo per i primi test diagnostici, per trattamenti e forse per la prevenzione della malattia, affermano i ricercatori, il cui studio è stato pubblicato il 20 aprile sul Journal of Biological Chemistry.
Il MA è la forma più comune di demenza negli USA, dove colpisce circa 5,8 milioni di persone, e insorge quando le cellule nervose del cervello muoiono a causa dell'accumulo di forme dannose di proteine chiamate amiloide e tau.
La pulizia delle forme di amiloide e tau che causano la malattia è il lavoro delle cellule immunitarie del cervello, chiamate microglia. Studi precedenti hanno scoperto che quando la pulizia è compromessa, è più probabile che insorga il MA. In alcune persone, questo è causato dalla sovrabbondanza di un recettore sulle microglia, chiamato CD33.
“I recettori non sono attivi da soli. Qualcosa deve connettersi con loro per impedire alle microglia di pulire queste proteine tossiche dal cervello", afferma Ronald Schnaar PhD, professore di farmacologia alla Johns Hopkins University e direttore del laboratorio che ha guidato lo studio.
Studi precedenti dei ricercatori avevano mostrato che per il CD33, queste molecole 'connettori' sono zuccheri speciali, conosciuti agli scienziati come glicani. Queste molecole vengono trasportate attorno alla cellula da proteine specializzate che le aiutano a trovare i loro recettori appropriati. La combinazione proteina-glicano è chiamata glicoproteina.
Nel tentativo di scoprire quale glicoproteina specifica si collega al CD33, il team di ricerca di Schnaar ha esaminato il tessuto cerebrale di cinque persone morte per MA e di cinque persone morte per altre cause, dal centro di ricerca sul MA della Johns Hopkins. Tra le molte migliaia di glicoproteine che hanno raccolto dai tessuti cerebrali, solo una si collegava al CD33.
Per identificare questa glicoproteina misteriosa, i ricercatori avevano prima bisogno di separarla dalle altre glicoproteine cerebrali. Dato che era l'unica nel cervello che si attaccava al CD33, hanno usato questa funzione per 'catturarla' e separarla.
I glicani sono costituiti da vari blocchi di zucchero che influenzano le interazioni della molecola. Tali zuccheri possono essere identificati dai loro componenti. I ricercatori hanno usato strumenti chimici per de-costruire il glicano passo dopo passo, delineando l'identità e l'ordine dei suoi elementi costitutivi. I ricercatori hanno identificato la porzione di glicano della glicoproteina come 'solfato keratan sialilato'.
Quindi, i ricercatori hanno determinato l'identità della componente proteica prendendo la sua 'impronta digitale' con la spettroscopia di massa, che identifica i mattoni delle proteine. Confrontando la composizione molecolare della proteina con le strutture proteiche note, il team di ricerca è riuscito a concludere che la porzione proteica della glicoproteina era il recettore 'tirosin-fosfatasi' (RPTP) zeta.
I ricercatori hanno chiamato la struttura combinata della glicoproteina 'RPTP zeta S3L'. Il gruppo aveva già trovato la stessa 'firma' di glicano su una proteina che controlla le risposte allergiche nelle vie aeree e avevano scoperto che l'interruzione del glicano smorza le risposte allergiche nei topi.
"Sospettiamo che la firma del glicano trasportato sull'RPTP Zeta può avere un ruolo simile nella disattivazione delle microglia attraverso il CD33", afferma Anabel Gonzalez-Gil Alvarenga PhD, post-dottorato nel laboratorio di Schnaar e prima autrice dello studio.
Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che il tessuto cerebrale delle cinque persone morte con MA aveva più del doppio del RPTP zeta S3L rispetto ai donatori che non avevano la malattia. Ciò implica che questa glicoproteina potrebbe connettersi con più recettori CD33 rispetto a un cervello sano, limitando la capacità del cervello di ripulire le proteine dannose.
"L'identificazione di questa glicoproteina unica costituisce un passo verso la ricerca di nuovi obiettivi di farmaci e di una diagnostica potenzialmente precoce per il MA", afferma la Gonzalez-Gil.
Per il seguito, i ricercatori prevedono di studiare ulteriormente la struttura di RPTP Zeta S3L per determinare come i suoi glicani attaccati danno alla glicoproteina la capacità unica di interagire con il CD33.
Fonte: Johns Hopkins Medicine (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Anabel Gonzalez-Gil, ...[+12], Ronald Schnaar. Human brain sialoglycan ligand for CD33, a microglial inhibitory Siglec implicated in Alzheimer’s disease. Journal of Biological Chemistry. 2022, DOI
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