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Cambiamenti genetici differiscono e aumentano nelle persone con Alzheimer
Mentre invecchiamo possono accumularsi errori nel DNA all'interno delle cellule cerebrali, ma nei pazienti con morbo di Alzheimer (MA), questi errori (mutazioni somatiche) possono accumularsi a un ritmo più veloce.
Un nuovo studio di ricercatori del Brigham and Women's Hospital e del Boston Children's Hospital, pubblicato su Nature, ha scoperto che i pazienti con MA hanno un numero maggiore di mutazioni somatiche nelle cellule cerebrali e che queste mutazioni differiscono dalle persone senza la malattia.
"Sappiamo che, invecchiando, i neuroni accumulano mutazioni somatiche. Nei neuroni di MA, tuttavia, vediamo più mutazioni e alterazioni del DNA", ha detto il primo autore Michael B. Miller MD/PhD, del Dipartimento di Patologia del Brigham. "I nostri risultati suggeriscono che i neuroni del MA subiscono danni genomici che causano un immenso stress sulle cellule e provocano la loro disfunzione. Questi risultati possono spiegare perché molte cellule cerebrali muoiono durante il MA".
Il team ha condotto il suo studio con il sequenziamento del genoma intero a cellula singola su 319 neuroni ippocampali e prefrontali di pazienti con o senza MA, per determinare il legame tra il numero / tipo di mutazioni somatiche e il MA.
Per capire meglio i cambiamenti genomici che si verificano nei neuroni del MA, i ricercatori hanno sequenziato il DNA del tessuto e hanno scoperto un numero maggiore di mutazioni chiamate 'varianti somatiche a nucleotide singolo' (somatic single-nucleotide variants) nei pazienti con MA.
Teorizzando che il gran numero di mutazioni è il risultato dell'aumento dell'ossidazione del DNA, i ricercatori hanno quindi misurato l'8-Ossoguanina, un indicatore di stress ossidativo e di danno al DNA, e hanno scoperto che i neuroni del MA erano realmente più ossidati.
In definitiva, la scoperta dell'accumulo di alterazioni del DNA nei neuroni del MA fornisce ai ricercatori una finestra su eventi molecolari e cellulari della patogenesi del MA.
"I nostri risultati suggeriscono che il numero enorme di lesioni ossidative e di mutazioni somatiche che abbiamo osservato nei neuroni del MA può contribuire alla sua patologia", ha detto Miller.
Gli autori riconoscono due limitazioni principali dello studio. La prima è che sono stati studiati in gran parte due gruppi: pazienti senza malattia neurologica e altri con MA avanzato, sulla base del sistema di stadiazione Braak; in futuro, i ricercatori vorrebbero studiare i neuroni degli individui con MA intermedio.
La seconda è che, mentre il sequenziamento dell'intero genoma su singola cellula era fattibile per gli studi preliminari, gli autori osservano che ci sono metodi avanzati che consentono un'analisi approfondita di ciascun filamento di DNA che dovrebbero essere esplorati in futuro.
"In futuro, vogliamo chiarire come le mutazioni osservate nei neuroni del MA causano la morte delle cellule neuronali e come possono aiutarci a scoprire nuovi trattamenti che puntano questi percorsi", ha detto Miller.
Fonte: Brigham and Women's Hospital (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: MB Miller, AY Huang, ...[+17], Christopher Walsh. Somatic genomic changes in single Alzheimer’s disease neurons. Nature, 2022, DOI
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