Ricerche

Puntare le cellule infiammatorie del cervello può essere efficace per le malattie cerebrali collegate alla proteina tau.

Topi con grovigli di tau nel cervello hanno meno astrociti reattivi (verde) nel cervello quando sono trattati con digossina (a sinistra) rispetto ai topi non trattati (a destra).

Il morbo di Alzheimer (MA) è la più comune e più famosa delle taupatie, una serie di malattie neurodegenerative del cervello causate da grovigli tossici della proteina tau. Uno studio di ricercatori della Washington University di St. Louis ha dimostrato che puntare gli astrociti (una cellula infiammatoria nel cervello) riduce danno e infiammazione cerebrali correlati alla tau nei topi.

I risultati, disponibili su Science Translational Medicine, evidenziano il ruolo fondamentale degli astrociti nella guida del danno cerebrale provocato dalle taupatie e apre nuove strade verso terapie migliori per questo gruppo di condizioni devastanti e difficili da trattare.

"Sta emergendo che l'infiammazione del cervello contribuisce allo sviluppo del MA, e che l'infiammazione è guidata da cellule non neuronali nel cervello, compresi gli astrociti", ha detto l'autore senior Gilbert Gallardo PhD, assistente professore di neurologia. "Il nostro studio evidenzia che gli astrociti infiammati stanno contribuendo alle patologie associate alla tau e suggeriscono che la soppressione della loro reattività può essere utile per ridurre l'infiammazione del cervello e ritardare la progressione del MA".

La tau, presente di norma all'interno dei neuroni nel cervello, aiuta a formare impalcature interne che danno ai neuroni la loro forma. Quando la tau diventa aggrovigliata, tuttavia, porta a infiammazione cerebrale, danni ai tessuti e declino cognitivo. La tau forma grovigli nelle persone che portano mutazioni nel gene tau o che hanno aggressioni al cervello come commozioni cerebrali ripetute o esposizione a sostanze chimiche neurotossiche.

Nel MA, i grovigli di tau prendono forma relativamente tardi nel processo della malattia, scatenati in apparenza dai primi cambiamenti cerebrali legati alla malattia, come l'accumulo di placche di proteina amiloide-beta.

In molte condizioni neurodegenerative, i cosiddetti astrociti reattivi (astrociti attivati ​​in modo tale da causare danni al tessuto cerebrale, piuttosto che proteggerlo) sono abbondanti nei siti di danno neuronale. Nel lavoro precedente sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA), malattia neurodegenerativa ma non taupatia, Gallardo e i suoi colleghi avevano identificato una proteina degli astrociti che incoraggia le cellule a prendere caratteristiche tossiche ed esacerba l'infiammazione del cervello.

Gallardo sospettava che la proteina 'adenosina trifosfatasi alfa2-Na+/K+' (alfa2-NKA), possa anche guidare la tossicità degli astrociti nel MA e in altre taupatie. Gallardo, la prima autrice Carolyn Mann e la coautrice Celeste Karch PhD, prof.ssa associata di psichiatria, hanno ottenuto dati sul livello di espressione del gene che codifica l'alfa2-NKA.

Hanno studiato campioni cerebrali di 80 persone morte di MA, di 82 morte di una taupatia chiamata 'paralisi supranucleare progressiva' (PSP), e di 76 morte per cause non correlate alla neurodegenerazione. I ricercatori hanno scoperto che l'alfa2-NKA era molto più espressa nelle persone che erano morte di MA o di PSP rispetto a coloro che erano morte di altre cause, suggerendo che la proteina potrebbe contribuire ai danni cerebrali in entrambe le condizioni.

Per indagare ulteriormente il ruolo dell'alfa2-NKA, i ricercatori si sono rivolti a topi geneticamente progettati per iniziare a sviluppare i grovigli di tau all'età di circa 6 mesi. A 9,5 mesi, il cervello di questi animali è danneggiato, atrofizzato e infiammato, e hanno perso la capacità di eseguire correttamente i compiti quotidiani della vita dei roditori, come costruire un nido.

I ricercatori hanno scoperto che, come le persone con taupatie, anche i topi geneticamente modificati avevano livelli elevati di alfa2-NKA nel cervello, che aumentavano mentre i topi invecchiavano e peggiorava l'infiammazione e il danno cerebrale.

La digossina, un farmaco usato per trattare le condizioni cardiache, interferisce con l'attività dell'alfa2-NKA. I ricercatori hanno studiato se trattare i topi con digossina può ridurre i grovigli di tau, il restringimento e l'infiammazione del cervello e i cambiamenti comportamentali. Il farmaco ha funzionato, e in più funzionava sia quando veniva dato ai topi sotto i 6 mesi quando gli animali stavano appena iniziando a sviluppare i grovigli di tau, sia a 8 mesi, quando i grovigli e il danno erano già presenti.

"Il messaggio da prendere qui è che sopprimere lo stato infiammato degli astrociti interrompe la progressione della malattia", ha detto la Mann. "Questo è importante perché le terapie sperimentali per il MA e per le taupatie relative si sono concentrate in gran parte sull'eliminazione delle proteine ​​patologiche che sono implicate nella disfunzione e nella morte neuronale. Ma il nostro studio ci dà le prove che puntare gli astrociti infiammati e l'infiammazione del cervello può essere cruciale per trattare con successo tali condizioni".

Anche se la digossina è stata approvata dalla FDA per determinate condizioni cardiache, i suoi effetti sul cervello devono essere studiati con più cura prima che possa essere valutata come potenziale terapia per il MA e le taupatie relative, ha detto Gallardo.