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Studio ora collega alla demenza l'apolipoproteina E non mutata nel cervello invecchiato
Una nuova ricerca pubblicata sull'American Journal of Pathology suggerisce che, nonostante la mancanza di mutazioni che guidano le malattie riferite in precedenza nel gene genitore, la proteina ApoE può essere collegata alla demenza.
Microscopia a immunofluorescenza mostra una singola placca di amiloide neuritica con APOE (verde-A), la proteina del complemento C4 (rosso-B) e proteine tau (bianco-c) nell'amigdala di un individuo con genotipo ApoE ε3/3 (caso 1068). Nella struttura con la placca raffigurata, il segnale ApoE è più forte nel nucleo della placca (freccia nel pannello A), mentre il segnale C4 è anche forte nella periferia (freccia nel pannello B). Le strutture tau-immunoreattive sono spesso al di fuori del segnale ApoE o C4 (freccia nel pannello C). Il pannello D mostra tutti e tre i colori e il giallo è la sovrapposizione tra regioni rosse e verdi. L'anticorpo ApoE marca piccoli vasi capillari (freccia larga in A) e profili gliali (punta freccia più piccola in A) che non sono marcati dall'anticorpo C4. Scale 50 μm (Fonte: American Journal of Patology).
Ricercatori impegnati a esplorare le proteine correlate alla demenza nel cervello hanno identificato l'apolipoproteina E (ApoE) come una proteina mal ripiegata fondamentale. Circa il 25% degli individui, e il 50% degli individui con Alzheimer, hanno una mutazione genetica, l'allele ε4 dell'ApoE, un noto fattore di rischio per la malattia.
I ricercatori sono stati sorpresi di scoprire che anche nel cervello dei pazienti senza l'allele ε4 dell'ApoE, le proteine ApoE erano fortemente arricchite nella demenza.
"La demenza è molto complessa, ma puoi semplificarla: la malattia è causata da proteine appiccicose nel cervello", ha spiegato l'autore senior Peter T. Nelson MD/PhD, del Sanders-Brown Center on Aging e del Dipartimento di Patologia all'Università del Kentucky di Lexington. "Non le sto sminuendo, queste proteine 'appiccicose' mal ripiegate spesso finiscono per distruggere il cervello, la mente, i ricordi e tutto il resto a milioni di persone che soffrono di demenza. Vogliamo capire in modo specifico quali proteine sono il problema".
I ricercatori hanno usato la spettrometria di massa per caratterizzare l'insieme completo di proteine (proteoma), dell'amigdala di 40 partecipanti alla coorte di autopsie del Centro Alzheimer dell'Università del Kentucky. L'amigdala è vulnerabile alle proteine mal aggregate associate alla demenza ed è spesso influenzata anche nelle prime fasi della malattia.
I soggetti andavano da cognitivamente normali a colpiti da demenza amnesica grave. Sebbene studi precedenti abbiano esaminato il proteoma dell'amigdala umana, nessuno ha dato informazioni su un campione di queste dimensioni, con soggetti di demenza e soggetti di controllo per confronto.
Come previsto, nel cervello dei pazienti con demenza sono state trovate porzioni di proteine associate in precedenza alle malattie neurodegenerative, comprese le proteine chiamate tau (associate ai grovigli neurofibrillari), Aβ (associate alle placche amiloidi) e α-sinucleina (associata alla demenza da corpi di Lewy ). Aβ e α-sinucleina si sono correlate con forza alla diagnosi clinica di demenza.
Le proteine di tau e Aβ, ma non l'α-sinucleina, sono state rilevate occasionalmente nei soggetti cognitivamente normali e in quelli con lieve deterioramento cognitivo. Nel complesso, come osserva il dott. Nelson, i risultati per queste proteine erano in linea con le aspettative.
I dati hanno rivelato anche una stretta correlazione tra la diagnosi di demenza e il rilevamento di peptidi ApoE nel cervello. La correlazione tra ApoE e demenza era ancora più forte di quella vista per tau, Aβ o α-sinucleina. Inoltre, i peptidi ApoE erano significativamente arricchiti anche nei pazienti con demenza che mancavano dell'allele ε4 dell'ApoE.
I risultati enfatizzano la rilevanza della proteina ApoE come proteina aggregata in modo aberrante a pieno titolo, piuttosto che fattore di rischio genetico 'a monte'.
"Il nostro studio aumenta il riconoscimento in evoluzione di molteplici proteine mal ripiegate nel cervello umano e fa fare un passo avanti al settore sottolineando che l'ApoE può essere un forte contributo al prototipo di demenza, anche negli individui che non hanno la versione del gene ApoE che guida la malattia", ha detto il dott. Nelson. "Anche nelle persone prive dell'allele ε4 di ApoE, l'ApoE può effettivamente essere tra le 'proteine appiccicose' più impattanti nell'invecchiamento del cervello".
Fonte: Elsevier (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Jozsef Gal, Yuriko Katsumata, Haining Zhu, Sukanya Srinivasan, Jing Chen, Lance Allen Johnson, Wang-Xia Wang, Lesley Renee Golden, Donna Wilcock, Gregory Jicha, Matthew Cykowski, Peter Tobias Nelson. Apolipoprotein E Proteinopathy Is a Major Dementia-Associated Pathologic Biomarker in Individuals with or without the APOE Epsilon 4 Allele. The American Journal of Pathology, 2021, DOI
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