Ricerche

Per la prima volta, dei ricercatori hanno usato dati umani per quantificare la velocità di processi diversi che portano al morbo di Alzheimer (MA) e hanno scoperto che si sviluppa in modo molto diverso rispetto a quanto si è pensato finora. I loro risultati potrebbero avere importanti implicazioni per lo sviluppo di potenziali trattamenti.

Il team internazionale, guidato dall'Università di Cambridge, ha rilevato che, invece di partire da un singolo punto del cervello e avviare una reazione a catena che conduce alla morte delle cellule cerebrali, il MA raggiunge subito diverse regioni del cervello. La rapidità con cui la malattia uccide le cellule in queste regioni, attraverso la produzione di grumi proteici tossici, limita la rapidità con cui la malattia progredisce nel complesso.

I ricercatori hanno usato campioni di cervello post-mortem di pazienti di MA, oltre a scansioni PET su pazienti viventi, che andavano da chi aveva un lieve deterioramento cognitivo a chi aveva il MA in fase avanzata, per tracciare l'aggregazione di tau, una delle due proteine ​​chiave implicate nella condizione.

Nel MA, la tau e un'altra proteina chiamata amiloide-beta si accumulano in grovigli e placche - chiamati collettivamente aggregati - che causano la morte delle cellule cerebrali e il restringimento del cervello. Ciò si traduce in perdita di memoria, cambiamenti di personalità e difficoltà a svolgere le funzioni quotidiane.

Combinando cinque insiemi diversi di dati e applicandoli allo stesso modello matematico, i ricercatori hanno osservato che il meccanismo che controlla il tasso di progressione nel MA è la replicazione degli aggregati in singole regioni del cervello, e non la loro diffusione da una regione all'altra.

I risultati, riferiti su Science Advances, aprono nuovi modi di comprendere il progresso del MA e di altre malattie neurodegenerative e nuovi modi in cui potrebbero essere sviluppati trattamenti futuri.

Per molti anni, i processi all'interno del cervello che provocano il MA sono stati descritti con termini come "cascata" e "reazione a catena". È una malattia difficile da studiare, poiché si sviluppa per decenni e una diagnosi definitiva può essere fatta solo dopo aver esaminato campioni di tessuto cerebrale dopo la morte.

Per anni, i ricercatori si sono affidati in gran parte a modelli animali per studiare la malattia. I risultati nei topi suggeriscono che la malattia si diffonde rapidamente, poiché i grumi proteici tossici colonizzano parti diverse del cervello.

"Si pensava che il MA si sviluppasse in modo simile a molti tumori: gli aggregati si formano in una regione e poi si diffondono attraverso il cervello", ha detto il dott. Georg Meisl dal Dipartimento di Chimica di Cambridge, il primo autore dello studio. "Abbiamo scoperto invece che quando inizia il MA ci sono già aggregati in più regioni del cervello, e quindi cercare di fermare la diffusione tra le regioni farà poco per rallentare la malattia".

Questa è la prima volta che si sono usati dati umani per tracciare quali processi controllano lo sviluppo del MA nel tempo. È stato reso possibile in parte dall'approccio di cinetica chimica sviluppato a Cambridge nell'ultimo decennio, che consente di modellare i processi di aggregazione e diffusione nel cervello, nonché dai progressi nella scansione PET e dai miglioramenti nella sensibilità di altre misurazioni del cervello.

"Questa ricerca mostra il valore di lavorare con dati umani invece di modelli animali imperfetti", ha affermato il prof. Tuomas Knowles, anch'egli del Dipartimento di Chimica. "È entusiasmante vedere i progressi in questo campo: quindici anni fa, i meccanismi molecolari di base erano determinati per sistemi semplici in una provetta da parte nostra e di altri; ma ora siamo in grado di studiare questo processo a livello molecolare in pazienti reali, il che è un passo importante per sviluppare un giorno dei trattamenti".

I ricercatori hanno scoperto che la replicazione degli aggregati di tau è sorprendentemente lenta, richiede fino a cinque anni.

"I neuroni sono incredibilmente bravi a impedire la formazione degli aggregati, ma abbiamo bisogno di trovare dei modi per renderli ancora migliori sviluppando un trattamento efficace", ha dichiarato il prof. Sir David Klenerman, del UK Dementia Research Institute all'Università di Cambridge. "È affascinante come la biologia si è evoluta per fermare l'aggregazione delle proteine".

I ricercatori dicono che la loro metodologia potrebbe essere usata per aiutare lo sviluppo di trattamenti per il MA, che colpisce circa 44 milioni di persone in tutto il mondo, puntando i processi più importanti che insorgono quando gli umani sviluppano la malattia. Inoltre, la metodologia potrebbe essere applicata ad altre malattie neurodegenerative, come il Parkinson.

"La scoperta cruciale è che fermare la replicazione degli aggregati piuttosto che la loro propagazione sarà più efficace nelle fasi della malattia che abbiamo studiato", ha detto Knowles.

I ricercatori stanno ora progettando di esaminare i processi precedenti nello sviluppo della malattia e di estendere gli studi ad altre malattie come la demenza frontotemporale, la lesione cerebrale traumatica e la paralisi sopranucleare progressiva, tutte condizioni in cui si formano aggregati di tau.