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Gli scienziati ripensano l'Alzheimer e diversificano la ricerca sui farmaci

Quando i ricercatori dell'Università del Kentucky mettono a confronto cervelli donati da persone decedute con demenza, molto raramente ne trovano uno che porta solo le placche e i grovigli specifici del morbo di Alzheimer (MA) e nessun altro danno.


Se succede, "lo chiamiamo un unicorno", ha detto Donna Wilcock, specialista di MA nel centro invecchiamento dell'università. Contrariamente alla percezione popolare, "nel cervello che invecchia avvengono molti cambiamenti che portano alla demenza, oltre a placche e grovigli".

 
Quella lezione conquistata duramente aiuta a spiegare come gli scienziati stanno ripensando l'Alzheimer.  Per anni i ricercatori sono stati guidati dalla principale teoria (l'ipotesi amiloide), secondo la quale sbarazzandosi dell'accumulo di una proteina appiccicosa chiamata amiloide si alleggerirebbe la malattia che ruba la mente.


Eppure un farmaco dopo l'altro [progettato secondo questa ipotesi] ha fallito. Magari ripulisce la spazzatura, ma non impedisce l'inevitabile peggioramento del MA. I trattamenti di oggi alleviano solo temporaneamente i sintomi.

 

 

Il nuovo mantra: diversificare.

Con più soldi - quest'anno il governo aveva un record di 2,4 miliardi di dollari da spendere per la ricerca sul MA - l'attenzione si è spostata sull'esplorazione di molti altri modi per attaccare una malattia ora considerata troppo complessa per una soluzione unica per tutti.


Nell'elenco, ci sono ricercatori che prendono di mira il sistema immunitario specializzato del cervello, combattono l'infiammazione e si chiedendo anche se le infezioni che ribollono lentamente hanno un ruolo.

 
La maggior parte di queste fresche ripartenze sono nelle prime fasi di ricerca. È tutt'altro che chiaro se qualcuna avrà successo, ma "il campo è ora molto più aperto di quanto non sia mai stato, con idee alternative", ha detto la Wilcock.

 

 

Rompere il collegamento con placche e grovigli

Nessuno sa cosa causi il MA, ma i depositi di amiloide sono un ovvio primo sospetto, facile da individuare quando si esamina il tessuto cerebrale. Ma si scopre che la sostanza appiccicosa inizia silenziosamente a accumularsi 20 anni prima di qualsiasi perdita di memoria, e da sola non è sufficiente a causare la degenerazione.

 
Qualche tempo dopo la comparsa delle placche, un'altra proteina chiamata tau inizia a formare grovigli all'interno dei neuroni, preannunciando la morte cellulare e la perdita di memoria. Ma ancora, non accade sempre: le autopsie mostrano a volte che le persone muoiono con grandi quantità di placche e grovigli, ma nessuna demenza.

 
Quindi anche qualcos'altro - forse molte altre cose - deve avere un ruolo. Un possibile colpevole: le cellule immunitarie uniche del cervello, chiamate microglia.

 
Nessuna sorpresa se non hai mai sentito parlare di microglia. I neuroni sono le rock star del cervello, le cellule nervose che lavorano insieme per trasmettere informazioni, come i ricordi. Le microglia fanno parte di una famiglia diversa di cellule a lungo considerata solo personale di supporto dei neuroni. Ma "sta diventando chiaro che sono molto più attive e hanno un ruolo molto più significativo", ha affermato il dott. Richard Hodes, direttore del National Institute on Aging.

 
Uno dei lavori delle microglia è divorare proteine ​​tossiche e detriti cellulari. Recentemente, è stata trovata una mutazione in un gene chiamato TREM2 che indebolisce le microglia e aumenta il rischio di MA. Il dottor David Holtzman della Washington University di St. Louis ha dato un'occhiata più da vicino, e afferma che le microglia possono essere la chiave per spiegare perché la coppia amiloide-tau diventa tossica.

 
Nei cervelli umani donati, il suo team ha trovato più grovigli di tau raggruppati attorno a placche di amiloide quando le persone ospitavano mutazioni TREM2 che indeboliscono le microglia. I ricercatori hanno alterato il gene TREM2 nei topi e hanno seminato il cervello con un po' di tau umana. Come previsto, si sono formati più grovigli accanto alle placche nei topi con microglia debole rispetto a quelli con cellule immunitarie funzionali, secondo un rapporto pubblicato di recente su Nature Neuroscience.

 
Perché? Le microglia normali sembrano limitare le placche amiloidi, il che riduce i danni ai tessuti circostanti, danni che possono rendere più facile la presa della tau, ha spiegato. Mentre si sapeva che l'accumulo di amiloide guida i grovigli di tau, "non abbiamo mai avuto buoni indizi su come lo fa", ha detto Holtzman. Le nuove scoperte "confermerebbero che queste cellule sono una specie di anello mancante".

 
Separatamente, la società di biotecnologie Alector Inc. ha iniziato i primi test sui pazienti di un farmaco progettato per potenziare il TREM2 e attivare meglio le microglia.

 

 

L'enigma del germe

Potrebbe essere colpa delle malattie gengivali o dell'herpes? L'idea che le infezioni nelle prime fasi della vita potrebbero porre le basi per il MA decenni dopo è nata ai margini della medicina tradizionale, ma sta ottenendo nuova attenzione. Sembra strano, ma sia il germe che causa la malattia gengivale, che diversi ceppi di virus dell'herpes, sono stati trovati nel tessuto cerebrale affetto da MA.


Ricercatori di New York stanno testando il farmaco dell'herpes valaciclovir in 130 persone con MA lieve che hanno evidenza di infezione da alcuni ceppi di herpes. E la Cortexyme Inc. sta arruolando più di 500 pazienti di fase iniziale in tutto il paese per testare un farmaco che punta sostanze potenzialmente dannose per i neuroni prodotte dai batteri della gengivite.

 
Che la teoria dei germi sia una ricerca utile è stata caldamente discusso in una riunione internazionale dell'Alzheimer's Association a luglio. Uno scettico, il dott. Todd Golde dell'Università della Florida, ha avvertito che la semplice presenza di germi non significa che causino la demenza, potrebbero esserne una conseguenza.

 
Tuttavia, uno studio del 2018 di Taiwan ha suggerito che il trattamento dell'infezione da herpes potrebbe ridurre il rischio di demenza in seguito. E uno studio statunitense ha scoperto che alcuni virus dell'herpes influenzavano il comportamento dei geni correlati al MA.

 
"Forse questi sono solo agenti patogeni opportunistici che hanno spazio per emergere nel cervello delle persone con MA", ha detto Benjamin Readhead dell'Arizona State University, un coautore di quel documento statunitense. Ma "sembra almeno plausibile che alcuni di questi agenti patogeni siano in grado di agire come acceleranti della malattia".

 

 

Un denominatore comune

Una comunanza cruciale tra le teorie emergenti del MA è quanto il sistema immunitario del cervello si difenda in modo aggressivo, e quindi quanto diventa infiammato. L'infiammazione è una parte normale della risposta del corpo a malattie e lesioni, un metodo per combattere le infezioni o guarire le ferite. Ma quando l'infiammazione è troppo forte o non scompare, è come un fuoco amico che danneggia le cellule.


Ricordi come alcune persone hanno molte placche e grovigli ma nessuna demenza? Alcuni anni fa, ricercatori del Massachusetts hanno scoperto che un'infiammazione sorprendentemente piccola circondava tutto l'accumulo appiccicoso nei cervelli resilienti, e invece i cervelli colpiti dal MA ne ospitavano molta.

 
La ricerca da allora ha trovato effetti infiammatori simili in altre forme di demenza, come la demenza vascolare (in cui si perdono o si bloccano i piccoli vasi sanguigni che alimentano il cervello) e le demenze causate da corpi di Lewy o da altre proteine ​​tossiche. Anche un elenco crescente di geni collegati a processi infiammatori può avere un ruolo.

 
Si sta eplorando una manciata di farmaci nel tentativo di reprimere il lato dannoso dell'infiammazione, senza annullarne gli effetti positivi. Prendi quelle microglia, che secondo Holtzman "potrebbe essere un'arma a doppio taglio".  All'inizio, prima che ci sia troppa placca, mandarle su di giri potrebbe andare bene. Ma più tardi, uno sciame iperattivo attorno alle placche crescenti emette molecole infiammatorie.

 
Oltre al loro lavoro sul sistema immunitario, le microglia secernono anche molecole che aiutano a nutrire i neuroni, ha osservato la Wilcock del Kentucky. L'obiettivo è ripristinare l'equilibrio naturale di un ambiente cerebrale sano, ha affermato, in modo che le microglia "possano svolgere le loro funzioni essenziali senza danneggiare i tessuti circostanti".

 

 

L'amiloide è ancora nel quadro

Tutti quei farmaci non erano una perdita di tempo.  "Ogni volta che c'è un fallimento è assolutamente chiaro che impariamo molto", ha recentemente dichiarato il dott. Allan Levey, neurologo della Emory University al consiglio consultivo di MA del governo americano.

 
Una lezione: il tempismo può avere importanza. La maggior parte dei farmaci anti-amiloidi falliti sono stati testati in persone che avevano già almeno sintomi lievi. Alcuni studi che cercano di prevenire la perdita di memoria sono ancora in corso. Anche diversi farmaci anti-tau sono in fase di test.


Un'altra lezione: la maggior parte delle persone ha un mix di diverse demenze, il che significa che avranno bisogno di vari trattamenti.

 
"Ora abbiamo un'opportunità, una vera opportunità, di espandere e provare tutte queste strade", ha detto Maria Carrillo, responsabile scientifico dell'Alzheimer's Association. "I fattori scatenanti, quando li comprendiamo, sono vasti".

 

 

 


Fonte: Associated Press via Voice of America (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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