I farmaci di nuova generazione, progettati per combattere l'Alzheimer, sembrano molto promettenti. Infatti degli scienziati hanno svelato i meccanismi alla base di due classi di composti in fase di sperimentazione con studi clinici. Essi hanno inoltre identificato una probabile causa di forme ereditarie della malattia ad insorgenza precoce.

Degli scienziati dell'EPFL hanno svelato come operano contro la malattia due classi di composti farmacologici, attualmente in sperimentazione clinica.

La loro ricerca suggerisce che questi composti puntano i peptidi che causano la malattia con un'alta precisione e con il minimo di effetti collaterali. Allo stesso tempo, gli scienziati offrono una spiegazione molecolare alle forme ereditarie dell'Alzheimer ad esordio precoce, che possono insorgere fin dai 30 anni di età. Le conclusioni della loro ricerca, che è stata pubblicata sulla rivista Nature Communications, sono molto incoraggianti per quanto riguarda il futuro dei mezzi terapeutici che potrebbero tenere l'Alzheimer sotto controllo.

Il morbo è caratterizzato da una aggregazione di piccole molecole biologiche conosciute come peptidi amiloidi. Tutti noi produciamo queste molecole, che hanno un ruolo antiossidante essenziale. Ma nelle persone con Alzheimer, questi peptidi si aggregano nel cervello in placche tossiche - chiamate "placche amiloidi" - che distruggono i neuroni circostanti.

Il processo inizia con una lunga proteina (l'APP), presente in tutta la membrana del neurone. Questa proteina è tagliata in diversi pezzi da un enzima, proprio come un nastro viene tagliato dalle forbici. Il taglio iniziale genera una proteina intracellulare più piccola che ha un ruolo utile nel neurone. Un altro taglio rilascia il resto dell'APP fuori della cellula: questa parte è il peptide amiloide.

Per ragioni non ancora chiare, la proteina APP può essere tagliata in vari punti, producendo peptidi amiloidi di varie lunghezze. Solo le forme più lunghe del peptide amiloide rischiano di aggregarsi in placche, e le persone con Alzheimer producono un numero anormalmente elevato di queste.

 

Un bersaglio preferito dell'Alzheimer: il gamma secretasi

Le due classi di composti di nuova generazione che sono attualmente in sperimentazione clinica puntano un enzima che taglia l'APP, noto come gamma secretasi. Fino ad ora, la nostra comprensione del meccanismo in questione è stata carente. Ma con questo lavoro, i ricercatori dell'EPFL sono riusciti a fare un po' di luce su di esso, determinando come i composti farmacologici influenzano il gamma secretasi e la sua attività di taglio.

Nella maggior parte delle forme di Alzheimer, si formano quantità anormalmente grandi del lungo peptide amiloide 42, chiamato così perché contiene 42 aminoacidi. I composti farmacologici cambiano il punto dove il gamma secretasi taglia la proteina APP, producendo così peptide amiloide 38 invece del 42, che è più breve e non si aggrega in placche neurotossici.

Rispetto ai precedenti sforzi terapeutici, questa è un considerevole progresso. Nel 2010, gli studi clinici di fase III hanno dovuto essere abbandonati, perché il composto in fase di sperimentazione inibiva la funzione del gamma-secretasi su tutta la linea, implicando che l'enzima veniva disattivato anche nei processi di differenziazione cellulari essenziali, producendo effetti collaterali come nel sanguinamento gastrointestinale e nel cancro della pelle.

"Gli scienziati stanno cercando da oltre dieci anni di puntare il gamma secretasi per trattare l'Alzheimer", spiega Patrick Fraering, autore senior dello studio e docente Merck Serono di Neuroscienze all'EPFL. "Il nostro lavoro suggerisce che le molecole di nuova generazione, modulando piuttosto che inibendo l'enzima, potrebbero avere pochi, o nessun effetto collaterale. E' tremendamente incoraggiante".

 

Nuove scoperte sulle forme ereditarie della malattia

Durante la loro ricerca, gli scienziati hanno anche individuato le possibili cause di alcune forme ereditarie dell'Alzheimer. Questa forma ad insorgenza precoce della malattia, può comparire già a 30 anni di età, con un'aspettativa di vita di pochi anni. Gli esperimenti in vitro e le simulazioni numeriche indicano che nei pazienti ad esordio precoce, le mutazioni nel gene della proteina APP modificano il modo con cui l'APP è tagliato dall'enzima gamma-secretasi. Ciò si traduce in una sovrapproduzione di peptide amiloide 42, che poi si aggrega in placche amiloidi.

Questa ricerca chiarisce molto di quello che ancora non sappiamo dell'Alzheimer. "Abbiamo ottenuto una straordinaria conoscenza di come il gamma secretasi può essere modulato", spiega il co-autore Dirk Beher, dirigente scientifico di Asceneuron, una nuova unità della Merck Serono, divisione biofarmaceutica della Merck KGaA di Darmstadt in Germania. "Questa conoscenza sarà preziosa per sviluppare farmaci ancora più mirati per combattere la malattia".

 

 

 

 

 

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Fonte: Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne. Articolo originale scritto da Lionel Pousaz.

Riferimento: Mitko Dimitrov, Jean-René Alattia, Thomas Lemmin, Rajwinder Lehal, Andrzej Fligier, Jemila Houacine, Ishrut Hussain, Freddy Radtke, Matteo Dal Peraro, Dirk Beher, Patrick C. Fraering. Alzheimer’s disease mutations in APP but not γ-secretase modulators affect epsilon-cleavage-dependent AICD production. Nature Communications, 2013; 4 DOI: 10.1038/ncomms3246

Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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