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Lipidi nelle membrane cellulari hanno un ruolo importante nell'Alzheimer
Schema del percorso amiloidogeno nel MA. Il passo iniziale è la scissione dell'APP da parte della β-secretasi, che lascia C99 nella membrana. Il secondo è la scissione della C99 con la γ-secretasi, che causa rilascio di Aβ nello spazio extracellulare.
Il morbo di Alzheimer (MA) è predominante negli anziani, ma il modo in cui i cambiamenti nella composizione lipidica derivanti dall'età influenzano la regolazione dei processi biologici non è ancora ben compreso. Sono stati stabiliti collegamenti tra squilibrio lipidico e malattia, in cui i cambiamenti lipidici aumentano la formazione di placche amiloidi, un segno distintivo del MA.
Questo squilibrio ha ispirato ricercatori della Aarhus University in Danimarca a esplorare il ruolo dei lipidi, comprendendo le membrane delle cellule cerebrali.
Sulla rivista Biointerphases, i ricercatori riferiscono sui ruoli significativi che i lipidi possono avere nella regolazione della C99, una proteina all'interno del percorso amiloide, e nella progressione della malattia. I lipidi sono stati per lo più trascurati da un punto di vista terapeutico, probabilmente perché la loro influenza nella funzione biologica non è ancora completamente chiara.
Le placche tossiche di amiloide si formano all'interno del cervello quando una serie di enzimi scinde la proteina APP, che si trova all'interno della membrana cellulare neuronale, per formare la C99, che a sua volta è scissa per rilasciare il peptide amiloide-beta (Aβ) che può formare le placche.
Sia C99 che APP sono in grado di proteggersi dalla scissione formando omodimeri, una proteina composta da due catene polipeptide identiche. L'interazione tra le molecole C99 è regolata dai lipidi che compongono la membrana dove risiede la proteina.
"Abbiamo dimostrato che un cambiamento nel contenuto di colesterolo nella membrana cellulare neuronale può cambiare il modo in cui si dimerizza la C99", ha detto Amanda Dyrholm Stange, uno degli autori. "Il nostro lavoro suggerisce che le modifiche relative all'età nel contenuto di colesterolo nella membrana indeboliscono l'interazione C99-C99, che di conseguenza diminuisce l'effetto 'protettivo' del processo di dimerizzazione, portando all'ipotesi del motivo per cui negli anziani vengono rilasciati più peptidi di Aβ tossici".
La terapeutica per il MA attualmente ha un tasso di fallimento molto alto, senza terapie sviluppate da lungo tempo, quindi una nuova strategia è disperatamente necessaria", ha detto il coautore senior Nils Anton Berglund. "Tentare di modulare la composizione della membrana lipidica sarebbe una classe completamente nuova di terapeutica del MA ma anche immensamente impegnativo senza effetti collaterali".
I ricercatori postulano che potrebbe valere la pena spostare la strategia lontano dalle proteine, puntando invece la concentrazione dei lipidi nelle membrane.
"Speriamo che il nostro lavoro porti il settore farmaceutico / biotecnologico a scegliere la modulazione dei lipidi come mezzo da puntare nello sviluppo di farmaci, perché questi cambiamenti nella composizione lipidica sono collegati non solo al MA ma a una grande serie di malattie: dal diabete alle malattie cardiovascolari", ha detto la coautrice senior Birgit Schiøtt. "Speriamo anche che porti ad altre ricerche e finanziamenti per capire la scienza fondamentale dietro i possibili ruoli normativi dei lipidi".
Fonte: American Institute of Physics (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Amanda Dyrholm Stange, Jenny Pin-Chia Hsu, Lisbeth Kjølbye Ravnkilde, Nils Berglund, Birgit Schiøtt. Effect of cholesterol on the dimerization of C99-A molecular modeling perspective. Biointerphases, 2021, DOI
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