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Ricerche

Farmaco sperimentale si dimostra promettente contro l'Alzheimer

mouse model of alzheimers treated with the drug caDopo che un topo modello di Alzheimer è stato trattato con il farmaco CA, sono presenti molti meno ciuffi proteici nei suoi neuroni cerebrali, rispetto al cervello non trattato.

Ricercatori dell'Albert Einstein College of Medicine hanno progettato un farmaco sperimentale che ha invertito i sintomi chiave del morbo di Alzheimer (MA) nei topi. Il farmaco funziona rinvigorendo un meccanismo di pulizia cellulare che si libera di proteine ​​indesiderate ingerendole e riciclandole. Lo studio è stato pubblicato su Cell.


"Le scoperte nei topi non sempre si applicano agli umani, specialmente nel MA", ha detto la coautrice senior dello studio Ana Maria Cuervo MD/PhD, docente di malattie neurodegenerative, professoressa di biologia molecolare e dello sviluppo e condirettrice dell'Istituto di Ricerca sull'invecchiamento dell'Einstein. "Ma siamo stati incoraggiati scoprendo nel nostro studio che la riduzione della pulizia cellulare che contribuisce al MA nei topi è presente anche nelle persone con la malattia, suggerendo che il nostro farmaco può funzionare anche negli esseri umani".


Negli anni '90, la dott.ssa Cuervo ha scoperto l'esistenza di questo processo di pulizia delle cellule, chiamato 'autofagia mediata da chaperone' (CMA) e ha pubblicato 200 studi sul suo ruolo nella salute e nella malattia. La CMA diventa meno efficiente con l'invecchiamento delle persone, aumentando il rischio che le proteine ​​indesiderate si accumulino in ciuffi insolubili che danneggiano le cellule.


In effetti, il MA e tutte le altre malattie neurodegenerative sono caratterizzate dalla presenza di aggregati proteici tossici nel cervello dei pazienti. La ricerca su Cell rivela un'interazione dinamica tra la CMA e il MA, con perdita di CMA nei neuroni che contribuisce al MA e viceversa. I risultati suggeriscono che i farmaci per rivitalizzano la CMA possono offrire speranza per il trattamento delle malattie neurodegenerative.

 

Stabilire il legame tra CMA e Alzheimer

La squadra della dott.ssa Cuervo ha studiato inizialmente se una CMA deteriorata contribuisce al MA. Per farlo, ha progettato geneticamente un topo con neuroni cerebrali eccitatori che mancavano della CMA. L'assenza di CMA in un unico tipo di cellula cerebrale è stata sufficiente a causare perdita di memoria a breve termine, deterioramento della camminata e altri problemi spesso presenti nei topi modello di MA. Inoltre, l'assenza di CMA ha interrotto profondamente la proteatasi, la capacità delle cellule di regolare le proprie proteine. Le proteine ​​normalmente solubili erano diventate insolubili e a rischio di aggregarsi in grumi tossici.


La dott.ssa Cuervo ha sospettato che anche il contrario fosse vero: che all'inizio il MA deteriora la CMA. Quindi lei e i suoi colleghi hanno studiato un topo modello di MA iniziale, in cui i neuroni cerebrali sono stati indotti a produrre copie difettose della proteina tau. Le evidenze indicano che copie anormali di tau si raggruppano insieme per formare i grovigli neurofibrillari che contribuiscono al MA.


Il team di ricerca si è concentrato sull'attività della CMA all'interno dei neuroni dell'ippocampo, la regione del cervello cruciale per la memoria e l'apprendimento. Hanno scoperto che l'attività della CMA in quei neuroni era significativamente ridotta rispetto agli animali di controllo.


E se anche nelle persone il MA iniziale bloccasse la CMA? Per scoprirlo, i ricercatori hanno esaminato i dati di sequenziamento dell'RNA a cellula singola di neuroni ottenuti postmortem dal cervello di pazienti di MA e da un gruppo di confronto di individui sani. I dati di sequenziamento hanno rivelato il livello di attività della CMA nel tessuto cerebrale dei pazienti. Si è provato che l'attività della CMA era in qualche modo inibita nelle persone che erano nelle prime fasi del MA, seguita da un'inibizione molto più grande della CMA nel cervello delle persone con MA avanzato.


"Nel momento in cui le persone arrivano a 70 o 80 anni, l'attività della CMA è di solito diminuita di circa il 30% rispetto a quando erano più giovani", ha detto la dott.ssa Cuervo. "Il cervello della maggior parte delle persone può compensare questo declino. Ma se al mix aggiungi la malattia neurodegenerativa, l'effetto sulla produzione normale di proteine dei neuroni cerebrali può essere devastante. Il nostro studio mostra che la carenza della CMA interagisce sinergicamente con la patologia di MA accelerando notevolmente la progressione della malattia".

 

Un nuovo farmaco pulisce i neuroni e inverte i sintomi

Con una scoperta incoraggiante, la dott.ssa Cuervo e il suo team hanno sviluppato un nuovo farmaco con il potenziale di trattare il MA.

"Sappiamo che la CMA è in grado di ingerire la tau difettosa e altre proteine", ha detto la Cuervo. "Ma la semplice quantità di proteine ​​difettose nel MA e in altre malattie neurodegenerative travolge la CMA e la danneggia sostanzialmente. Il nostro farmaco rivitalizza l'efficienza della CMA, aumentando i livelli di un suo componente chiave".


Nella CMA, delle proteine ​​chiamate chaperoni si legano alle proteine ​​danneggiate o difettose nelle cellule del corpo. I chaperoni traghettano il loro carico verso i lisosomi delle cellule, organelli legati alla membrana delle cellule pieni di enzimi, che digeriscono e riciclano il materiale di scarto. Per far arrivare con successo il loro carico ai lisosomi, tuttavia, i chaperoni devono prima 'agganciare' il materiale a un recettore proteico chiamato LAMP2A che fuoriesce dalle membrane dei lisosomi. Più sono i recettori LAMP2A sui lisosomi, più attività della CMA è possibile. Il nuovo farmaco, chiamato CA, lavora aumentando il numero di quei recettori LAMP2A.


"Produci la stessa quantità di recettori LAMP2A per tutta la vita", ha detto la dott.ssa Cuervo. "Ma quei recettori si deteriorano più rapidamente quando invecchi, così le persone anziane tendono ad averne meno di disponibili per portare le proteine ​​indesiderate ai lisosomi. Il CA ripristina la LAMP2A a livelli giovanili, consentendo alla CMA di sbarazzarsi della tau e di altre proteine ​​difettose, in modo che non possano formare quei ciuffi proteici tossici".


(Questo stesso mese, il team della dott.ssa Cuervo ha riportato in Nature Communications di aver isolato per la prima volta dei lisosomi dal cervello dei pazienti con MA e ha osservato che la riduzione del numero di recettori LAMP2A causa la perdita di CMA negli esseri umani, proprio come succede nei modelli animali della malattia).


I ricercatori hanno testato il CA in due diversi topi modello di MA. In entrambi, le dosi orali di CA somministrate per 4/6 mesi hanno portato a miglioramenti della memoria, della depressione e dell'ansia che hanno reso gli animali trattati uguali, o quasi, ai topi sani di controllo. La capacità di camminare è migliorata significativamente nel modello animale dove era un problema. E nei neuroni cerebrali di entrambi i modelli animali, il farmaco ha ridotto significativamente i livelli di proteine tau e i ciuffi proteici, rispetto agli animali non trattati.


"È importante notare che gli animali di entrambi i modelli stavano già mostrando sintomi di malattia, e i loro neuroni erano intasati con proteine ​​tossiche, prima che i farmaci venissero somministrati", ha detto la dott.ssa Cuervo. "Ciò significa che il farmaco può aiutare a preservare la funzione dei neuroni anche nelle fasi successive della malattia. Eravamo anche molto entusiasti del fatto che il farmaco ha ridotto significativamente gli gliosi: l'infiammazione e le cicatrici delle cellule che circondano i neuroni del cervello. La gliosi è associata alle proteine ​​tossiche ed è nota per il suo ruolo importante nel perpetuare e peggiorare le malattie neurodegenerative".


Il trattamento con CA non sembrava danneggiare altri organi, anche se somministrato ogni giorno per periodi di tempo prolungati. Il farmaco è stato progettato da Evripidis Gavathiotis PhD, professore di biochimica e medicina, e coautore senior dello studio. I dott. Cuervo e Gavathiotis hanno collaborato con la Life Biosciences di Boston, fondando Selphagy Therapeutics, che attualmente sta sviluppando il CA e dei composti correlati per il trattamento del MA e di altre malattie neurodegenerative.

 

 

 


Fonte: Albert Einstein College of Medicine (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Mathieu Bourdenx, Adrián Martín-Segura, Aurora Scrivo, Jose Rodriguez-Navarro, Susmita Kaushik, Inmaculada Tasset, Antonio Diaz, Nadia Storm, Qisheng Xin, Yves Juste, Erica Stevenson, Enrique Luengo, Cristina Clement, Se Joon Choi, Nevan Krogan, Eugene Mosharov, Laura Santambrogio, Fiona Grueninger, Ludovic Collin, Danielle Swaney, David Sulzer, Evripidis Gavathiotis, Ana Maria Cuervo. Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome. Cell, 2021, DOI

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