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Come una proteina aggrovigliata uccide le cellule cerebrali, causando l'Alzheimer
Riassunto grafico del modo in cui la proteina tau uccide le cellule.
Guarda in profondità del cervello di chi ha il morbo di Alzheimer (MA), la maggior parte delle forme di demenza o la sindrome legata alla commozione cerebrale chiamata 'encefalopatia traumatica cronica', e troverai un sospetto colpevole comune: grovigli filamentosi formati dalla proteina tau.
Tali condizioni, chiamate nell'insieme 'taupatie', colpiscono un gran numero di persone in tutto il mondo; solo il MA interessa sei milioni di persone negli Stati Uniti. Ma più di un secolo dopo che lo psichiatra tedesco Alois Alzheimer ha scoperto i grovigli di tau, gli scienziati hanno ancora molto da imparare.
Uno studio dell'Università del Colorado di Boulder, pubblicato su Neuron, mostra per la prima volta che gli aggregati di tau inglobano l'RNA, l'acido ribonucleico, dentro le cellule e interferiscono con un meccanismo integrale chiamato 'splicing', con cui le cellule infine producono le proteine necessarie.
"Capire come la tau porta alla neurodegenerazione è il punto cruciale per capire non solo il MA, ma anche altre malattie neurologiche", ha detto l'autore senior Roy Parker, professore di biochimica e direttore del Biofrontiers Institute alla CU Boulder. "Capendo cosa fa e come va male nella malattia, potremo sviluppare nuove terapie per le condizioni che ora sono in gran parte non trattabili".
Lo studio è stato guidato da Evan Lester, dottorando del programma di formazione in ricerca medica, che consente agli studenti di lavorare contemporaneamente alla laurea e al dottorato di ricerca alla CU Boulder. Per la parte della laurea medica, Lester ha lavorato a fianco di medici e pazienti al Centro Alzheimer e Cognizione di Aurora, vedendo da vicino quanto è necessaria una ricerca di CU critica.
"Non c'è nulla che possiamo fare per questi pazienti in questo momento, nessun trattamento modifica-malattia per il MA o la maggior parte delle altre taupatie", ha detto Lester, notando che si ritiene che il 70% delle malattie neurodegenerative sia almeno parzialmente collegata agli aggregati di tau.
Per lo studio, i ricercatori hanno isolato aggregati tau da linee cellulari e dal cervello di topi con una condizione simile al MA. Quindi hanno usato tecniche di sequenziamento genetico per determinare cosa c'era dentro. Hanno confermato per la prima volta che gli aggregati tau contengono RNA, o acido ribonucleico, una molecola monofilamento cruciale per sintetizzare le proteine nelle cellule. Hanno identificato che il tipo di RNA è snRNA (small nuclear RNA) e snoRNA (small nucleolar RNA).
Hanno anche scoperto che la tau interagisce con pezzi di macchinari cellulari chiamati 'macchie nucleari' (nuclear speckles), sequestrando e piazzando proteine al loro interno e interrompendo un processo chiamato 'Splicing dell'RNA' in cui la cellula strappa il materiale non necessario per generare nuovo RNA sano.
"Gli aggregati tau sembrano sequestrare RNA legato allo splicing e proteine, interrompendo la loro normale funzione e compromettendo la capacità della cellula di creare proteine", ha affermato Lester.
In particolare, gli scienziati che esaminano il cervello di pazienti di MA dopo la morte hanno trovato la prova dei difetti correlati allo splicing nelle cellule. La ricerca è la prima di una serie del laboratorio di Parker a esplorare il meccanismo d'azione con cui gli aggregati tau rovinano i meccanismi all'interno delle cellule cerebrali.
Diverse aziende hanno già in corso studi clinici su farmaci che eliminano interamente la tau nei pazienti con malattie neurodegenerative. Ma ciò potrebbe potenzialmente avere conseguenze non intenzionali, ha detto Lester:
"Un grosso problema nel campo è che nessuno sa davvero cosa fa la tau nelle persone sane e probabilmente ha funzioni importanti quando non è informa di grovigli".
Sapendo con precisione cosa fa per danneggiare e uccidere le cellule, Parker e Lester sperano di portare un approccio diverso al tavolo: "L'idea sarebbe intervenire sulle funzioni anormali, preservando quelle normali della Tau", ha detto Lester. Anche se è improbabile che i suoi attuali pazienti avranno benefici dalla sua scoperta, quelli futuri un giorno potrebbero averli.
Fonte: Lisa Marshall in University of Colorado at Boulder (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: EvanLester, Felicia Ooi, Nadine Bakkar, Jacob Ayers, Amanda Woerman, Joshua Wheeler, Robert Bowser, George Carlson, Stanley Prusiner, Roy Parker. Tau aggregates are RNA-protein assemblies that mislocalize multiple nuclear speckle components. Neuron, 12 Apr 2021, DOI
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