Capire come determinati prodotti chimici interagiscono con i processi molecolari nel nostro corpo è la chiave per sviluppare farmaci efficaci. Ciò è certamente vero per le complesse malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer (MA) e il Parkinson, per le quali non è disponibile alcun trattamento efficace.
Scienziati della Wageningen University e dell'Università di Cambridge hanno fatto un passo avanti con uno studio pubblicato su Nature Communication, riuscendo a studiare l'interazione a livello molecolare tra un farmaco approvato dalla FDA e gli aggregati proteici coinvolti nell'inizio del MA.
Francesco Simone Ruggeri, assistente professore di chimica organica e chimica fisica all'Università di Wageningen e primo autore dello studio, afferma:
"L'insorgenza del MA è strettamente correlata all'errato ripiegamento (misfolding) e poi all'aggregazione di un peptide chiamato amiloide-beta (Aβ) nel cervello di un paziente. Negli ultimi due decenni, sono stati dedicati sforzi significativi allo sviluppo di composti che possono interferire con questa aggregazione.
"Tuttavia, non abbiamo ancora un farmaco per uso clinico, e una delle ragioni principali è che non comprendiamo pienamente come i farmaci e le piccole molecole interagiscono con le specie specifiche di amiloide coinvolte nella tossicità cellulare".
Ruggeri e i suoi colleghi di Cambridge hanno seguito un nuovo approccio per chiarire queste interazioni. Hanno combinato la microscopia a forza atomica (una tecnica di scansione avanzata che consente di studiare singole molecole in nanoscala) con la spettroscopia a infrarossi, che fa luce sulle proprietà chimiche delle biomolecole. Questa combinazione, chiamata nanospettroscopia a infrarossi, offre il meglio di entrambi i mondi, consentendo la caratterizzazione chimica e strutturale in nanoscala.
Livello molecolare
Gli scienziati usano questo approccio per studiare come la piccola molecola bexarotene interagisce con aggregati del peptide Aβ del MA. Dice Ruggeri:
"In uno studio precedente, i miei colleghi di Cambridge avevano già dimostrato che la bexarotene previene l'aggregazione in vitro e inverte la sua neurotossicità nei modelli cellulari e animali del MA. E l'anno scorso, sono riuscito a dimostrare che questa tecnica combinata, la nanospettroscopia a infrarossi, può raggiungere la sensibilità della singola molecola.
"Ora era il momento di combinare i due risultati. È stata la prima volta che è stato usato da chiunque questo approccio, per studiare ogni interazione farmaco-obiettivo al livello unico della molecola. Fino ad ora, questo è stato il fattore limitante per studiare come un farmaco agisce su questi aggregati peptidici".
Si è scoperto che una parte specifica della molecola bexarotene (il suo gruppo carbonile) è responsabile dell'interazione con gli aggregati attraverso un singolo legame di idrogeno. Spiega Ruggeri
"È questo tipo di informazioni che è utile per scopi farmaceutici. Se sai quale parte di una molecola è responsabile della sua attività chimica, puoi cercare i modi per ottimizzare il composto e sviluppare approcci farmaceutici di successo per ritardare o curare i disturbi neurodegenerativi".
Composti promettenti
Gli aggregati proteici, come quelli del MA, sono molto eterogenei e transitori in natura. Alcune delle specie aggregate mal ripiegate sono tossiche, mentre altre potrebbero essere protettive. Lo scienziato chimico sottolinea:
"Quindi vogliamo farmaci per puntare solo specie o percorsi specifici. Qualsiasi approccio farmaceutico dovrebbe puntare ad avere funzionalità ottimizzate. Per farlo, è necessario capire come funziona, quali sono le parti importanti delle molecole e cosa aiuta o ritarda la loro azione".
Ecco perché questo nuovo approccio è così utile, conclude l'articolo su Nature Communications: permette non solo di studiare il funzionamento del bexarotene, ma di qualsiasi composto chimico. Quindi, questo studio apre un nuovo paradigma per ottenere scoperte di farmaci a molecola singola. Ruggeri:
"I miei colleghi ne hanno molti altri di promettenti in serbo. Ora abbiamo uno strumento per studiarli tutti in dettaglio".
Fonte: Wageningen University & Research (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Francesco Simone Ruggeri, Johnny Habchi, Sean Chia, Robert Horne, Michele Vendruscolo & Tuomas Knowles. Infrared nanospectroscopy reveals the molecular interaction fingerprint of an aggregation inhibitor with single Aβ42 oligomers. Nature Communications, 29 Jan 2021, DOI
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