Ricerche

Rendering al microscopio crio-elettronico di una molecola ISRIB. (Fonte: Adam Frost lab)

Solo poche dosi di un farmaco sperimentale possono invertire il declino legato all'età nella memoria e nella flessibilità mentale dei topi, secondo un nuovo studio di scienziati della University of California di San Francisco. Il farmaco, chiamato ISRIB, ha già dimostrato in laboratorio di ripristinare le funzioni della memoria solo pochi mesi dopo una lesione cerebrale traumatica (TBI), di invertire il deterioramento cognitivo nella Sindrome di Down, di prevenire la perdita di udito legata al rumore, di combattere determinati tipi di cancro alla prostata, e persino di migliorare la cognizione degli animali sani.

Nel nuovo studio, pubblicato il 1° dicembre 2020 in eLife, i ricercatori hanno mostrato un rapido ripristino delle abilità cognitive giovanili di topi anziani, accompagnato da un ringiovanimento delle cellule cerebrali e immunitarie, potendo così spiegare i miglioramenti nella funzione cerebrale.

"Gli effetti estremamente rapidi dell'ISRIB mostrano per la prima volta che una componente significativa delle perdite cognitive relative all'età può essere causata da una specie di 'blocco' fisiologico reversibile piuttosto che da un degrado più permanente", ha detto Susanna Rosi PhD, professoressa dei dipartimenti di chirurgia neurologica e di terapia fisica e scienza riabilitativa.

"I dati suggeriscono che il cervello invecchiato non perde in modo permanente le capacità cognitive essenziali, come era comunemente assunto, ma piuttosto che queste risorse cognitive sono ancora lì ma sono in qualche modo bloccate, intrappolate in un circolo vizioso di stress cellulare", ha aggiunto Peter Walter PhD, professore nel dipartimento di biochimica e biofisica e ricercatore dell'Istituto Medico Howard Hughes. "Il nostro lavoro con l'ISRIB mostra un modo per rompere quel ciclo e ripristinare le abilità cognitive che nel tempo erano diventate come isolate da un muro".

Riavviare la produzione di proteine ​​cellulari può essere utile contro l'invecchiamento e le altre malattie?

L'ISRIB, scoperto nel 2013 nel laboratorio di Walter, funziona riavviando il macchinario di produzione delle proteine ​​delle cellule dopo che è stato strozzato da una di queste risposte allo stress, un meccanismo di controllo della qualità cellulare chiamato 'risposta integrata allo stress' (ISR, integrated stress response; ISRIB significa inibitore dell'ISR).

L'ISR di norma rileva i problemi nella produzione di proteine ​​in una cellula (un segno potenziale di infezione virale o di mutazioni genetiche che favoriscono il cancro), e risponde mettendo dei freni sui macchinari di sintesi proteica della cellula. Walter e i colleghi hanno scoperto che questo meccanismo di sicurezza è fondamentale per eliminare cellule che si comportano male, ma se è bloccato nella posizione 'acceso' in un tessuto come il cervello, può portare a gravi problemi, poiché le cellule perdono la capacità di svolgere le loro normali attività.

In particolare, studi recenti di Walter e Rosi sugli animali hanno implicato l'attivazione cronica dell'ISR nei deficit cognitivi e comportamentali persistenti visti nei pazienti dopo una TBI, dimostrando, nei topi, che un breve trattamento con ISRB può riavviare l'ISR e ripristinare la normale funzione cerebrale quasi dalla sera alla mattina.

I deficit cognitivi nei pazienti con TBI sono spesso paragonati all'invecchiamento prematuro, fatto che ha portato la Rosi e Walter a chiedersi se l'ISR può anche sottendere il declino cognitivo da età. L'invecchiamento è ben noto per compromettere la produzione di proteine ​​cellulari in tutto il corpo, mentre si accumulano i molti insulti della vita, e gli stressanti come l'infiammazione cronica usurano le cellule, portando potenzialmente all'attivazione diffusa dell'ISR.

"Abbiamo visto che l'ISRIB ripristina la cognizione negli animali con lesione cerebrale traumatica, che in molti modi è simile a una versione accelerata di declino cognitivo correlato all'età", ha dichiarato la Rosi, che è direttrice della ricerca neurocognitiva dell'UCSF Brain and Spinal Injury Center e membro dell'UCSF Weill Institute for Neurosciences. "Può sembrare un'idea pazza, ma chiederci se il farmaco può invertire i sintomi dell'invecchiamento è stato solo un passo logico conseguente".

Migliora la cognizione, aumenta la funzione neuronale e immunitaria

Nel nuovo studio, i ricercatori guidati dalla postdottorato Karen Krukowski PhD del laboratorio della Rosi, ha addestrato animali anziani a sfuggire da un labirinto acquoso trovando una piattaforma nascosta, un compito che è in genere difficile da imparare per gli animali anziani. Ma gli animali che hanno ricevuto piccole dosi quotidiane di ISRIB durante il processo di allenamento di tre giorni sono riusciti ad eseguire il compito come i topi giovani, molto meglio degli animali della stessa età che non avevano avuto il farmaco.

I ricercatori hanno quindi testato per quanto tempo è durato questo ringiovanimento cognitivo e se si può generalizzare ad altre abilità cognitive. Parecchie settimane dopo il trattamento iniziale dell'ISRIB, hanno addestrato gli stessi topi a trovare la strada da un labirinto la cui uscita cambiava quotidianamente, una prova di flessibilità mentale per i topi invecchiati che, come gli umani, tendono ad essere sempre più bloccati nelle loro abitudini. I topi che avevano ricevuto un breve trattamento ISRIB tre settimane prima, avevano ancora prestazioni a livelli giovanili, mentre i topi non trattati continuavano ad avere difficoltà.

Per capire come l'ISRIB migliora la funzione cerebrale, i ricercatori hanno studiato l'attività e l'anatomia delle cellule nell'ippocampo, una regione del cervello con un ruolo chiave nell'apprendimento e nella memoria, solo un giorno dopo aver dato agli animali una sola dose di ISRIB. Hanno scoperto che le firme comuni dell'invecchiamento neuronale erano scomparse letteralmente dalla sera alla mattina: l'attività elettrica dei neuroni è diventata più vivace e reattiva alla stimolazione, e le cellule hanno mostrato una connettività più robusta con le cellule intorno a loro, mostrando al contempo anche una capacità di formare connessioni stabili una con l'altra, tipica solo dei topi più giovani.

I ricercatori continuano a studiare come esattamente l'ISR interrompe la cognizione nell'invecchiamento e in altre condizioni, e di capire quanto durano i benefici cognitivi dell'ISRIB. Tra gli altri puzzle suscitati dai nuovi risultati c'è la scoperta che l'ISRIB altera anche la funzione delle cellule T del sistema immunitario, che sono inclini a diventare disfunzionali con l'età. I risultati suggeriscono un altro percorso con cui il farmaco potrebbe migliorare la cognizione negli animali anziani e potrebbe avere implicazioni per malattie dall'Alzheimer al diabete, che sono legate a un aumento dell'infiammazione causato da un sistema immunitario invecchiato.

"Questo è stato molto eccitante per me perché sappiamo che l'invecchiamento ha un effetto profondo e persistente sulle cellule T e che questi cambiamenti possono influenzare la funzione cerebrale nell'ippocampo", ha detto la Rosi. "Al momento, questa è solo un'osservazione interessante, ma ci dà un insieme molto eccitante di puzzle biologici da risolvere".

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L'ISRIB è stato dato in licenza alla Calico di San Francisco, in California, società che esplora la biologia dell'invecchiamento, ma l'idea di puntare l'ISR per trattare le malattie è stata raccolta da molte altre società farmaceutiche, dice Walter.

Si potrebbe pensare che interferire con l'ISR, un meccanismo critico di sicurezza cellulare, avrebbe sicuramente gravi effetti collaterali, ma finora in tutti i loro studi, i ricercatori non ne hanno osservato alcuno. Ciò è probabilmente dovuto a due fattori, dice Walter. Innanzitutto, ci vogliono solo alcune dosi di ISRIB per ripristinare l'attivazione malata e cronica dell'ISR a uno stato più sano, dopo di che l'ISR stesso può riprendere a rispondere normalmente ai problemi nelle cellule singole. Secondo, l'ISRIB non ha praticamente alcun effetto se applicato alle cellule che impiegano attivamente l'ISR nella sua forma più potente, ad esempio contro un'infezione virale aggressiva.

Naturalmente, entrambi questi fattori danno alla molecola molto meno probabilità di avere effetti collaterali negativi, e di essere più attraente come potenziale terapeutico. "Sembra quasi troppo bello per essere vero, ma con l'ISRIB sembra che abbiamo colpito il punto giusto per manipolare l'ISR, con una finestra terapeutica ideale", ha concluso Walter.