Il morbo di Alzheimer (MA) è una delle cause più comuni di demenza, e mentre la maggior parte delle persone potrebbe conoscere qualcuno che ne è affetto, i fattori genetici alla base della malattia sono meno noti.

Un nuovo studio condotto da ricercatori del Brigham and Women Hospital ha scoperto un gruppo di geni strettamente correlati che possono cogliere dei legami molecolari tra il MA e l'Encefalopatia TDP-43 legata all'età a predominanza limbica (LATE, Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy), un disturbo cerebrale comune riconosciuto di recente che può mimare i sintomi del MA. La LATE è spesso combinata con il MA, causando un declino cognitivo più rapido. I risultati dello studio sono pubblicati in Neuron.

“Si ritiene che le varianti genetiche che regolano le espressioni di altri geni abbiano un ruolo importante nella malattia umana, ma la scoperta di queste varianti nell'intero genoma è stata finora difficile, dato il gran numero di geni e varianti genetiche che devono essere testate”, ha detto l'autore senior dello studio Philip De Jager MD/PhD, in precedenza al Brigham e ora capo della Divisione di Neuroimmunologia alla Columbia University. “Abbiamo deciso di sfruttare un approccio guidato dai dati, sviluppato in precedenza, per raggruppare insieme i geni strettamente correlati in moduli di geni, così da poterci concentrare sull'espressione di 47 moduli di geni, piuttosto che puntare più di 13.000 singoli geni espressi dal cervello”.

L'espressione genica è il processo in cui le informazioni codificate in un gene sono usate per assemblare una proteina. I ricercatori hanno condotto una selezione sull'intero genoma di varianti genetiche che regolano l'espressione genica, usando 494 campioni di tessuto cerebrale da autopsia del Religious Orders Study (ROS) e del Rush Memory and Aging Project (MAP), due studi clinici-patologici di comunità sull'invecchiamento e sul MA.

Essi hanno osservato che due geni, chiamati TMEM106B e RBFOX1, regolano l'espressione genica nel cervello che invecchia. Il team di ricerca ha replicato la scoperta in un set di dati indipendente dello studio Mayo RNA-Seq, e ha analizzato i dati clinici, autoptici e genetici per collegare i loro risultati con le malattie del cervello che causano demenza.

Gli autori fanno notare che lo studio ha analizzato principalmente persone la cui età media era attorno ai 90 anni al momento della morte e della donazione del cervello. Pertanto, i risultati dello studio dovrebbero essere interpretati con cautela al di fuori di tale contesto, e sono necessari ulteriori studi per valutare se i risultati possono essere estesi ad altre condizioni relative alla TDP-43 che colpiscono i pazienti più giovani, come la demenza frontotemporale e la Sclerosi Laterale Amiotrofica.

Il team di ricerca ha anche scoperto che sia l'accumulo di amiloide-β (un segno distintivo del MA), che la variante di rischio TMEM106B, aumentano l'espressione della stessa serie di geni che sono importanti per il funzionamento dei lisosomi, un compartimento cellulare specializzato nella rimozione dei rifiuti cellulari. A sua volta, l'aumento dell'espressione di geni lisosomiali è correlato con il cambiamento neuropatologico della LATE nel cervello umano.

“Sta diventando sempre più evidente che la coesistenza frequente di MA e LATE non è un caso”, ha detto Hyun-Sik Yang MD, della Divisione di Neurologia Cognitiva e Comportamentale del Brigham, e primo autore dello studio. “Dobbiamo studiare ulteriormente i legami molecolari condivisi tra MA e LATE, così che un giorno possiamo trattare e anche prevenire due delle cause più comuni di demenza nella nostra popolazione in rapido invecchiamento”.