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Scoperte nuove alterazioni cerebrali indotte dal primo fattore di rischio genetico dell'Alzheimer
Astrociti APOE4 di coltura con un accumulo alterato dei lipidi.
Uno studio condotto all'Institut de Neurociències (INC-UAB) di Barcellona mostra che l'ApoE4, il principale fattore di rischio genetico del tipo più comune di morbo di Alzheimer (MA), produce un'alterazione nei meccanismi di segnalazione degli astrociti nei topi maschi, che potrebbe essere fondamentale per lo sviluppo di questa patologia.
Nelle femmine, tuttavia, questa alterazione si verifica in varianti diverse di APOE. Lo studio fa avanzare la descrizione delle funzioni dell'APOE nel cervello e la comprensione del suo ruolo nello sviluppo della malattia. Allo stesso tempo, contribuisce a mostrare che il MA può influenzare i due generi in modo diverso.
Il gene apolipoproteina (APOE) esiste in tre varianti negli esseri umani: E2, E3 ed E4. L'ApoE4 può causare alterazioni strutturali e funzionali al cervello ed è il rischio genetico principale della forma più comune di MA, detta sporadica, che appare nel 99% dei casi (il restante 1% è la forma familiare).
I ricercatori dell'INC-UAB e del Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare dell'Università Autonoma di Barcellona, coordinati da Roser Masgrau ed Elena Galea, che è anche ricercatrice ICREA, hanno ora pubblicato uno studio sulla rivista Molecular Neurodegeneration che aggiunge nuovi dati sulle funzioni cerebrali dell'APOE e sui meccanismi con cui la variante E4 potrebbe essere cruciale per lo sviluppo della malattia.
Lo studio dimostra che l'APOE4 provoca alterazioni nei lisosomi degli astrociti. I lisosomi sono organelli cellulari con diverse funzioni, come ad esempio l'ingestione delle sostanze di cui la cellula non ha più bisogno. Queste alterazioni nei lisosomi aumentano la segnalazione del calcio, il sistema principale attraverso il quale le cellule rispondono agli stimoli e impedisce la loro modulazione da parte dei lipidi.
Tra gli altri processi, il percorso di segnalazione del calcio permette agli astrociti di regolare le connessioni neuronali, e quindi i meccanismi di apprendimento e memoria. Studi precedenti in topi modello avevano descritto che le placche di amiloide-beta influenzano la segnalazione del calcio.
In questo studio, i ricercatori dimostrano che le disfunzioni nella segnalazione del calcio appaiono negli astrociti molto tempo prima dell'accumulo di placche amiloidi e che l'APOE4 ha un ruolo molto importante in questa disfunzione.
La ricerca mostra anche che le alterazioni della segnalazione del calcio appaiono nei topi femmine che esprimono varianti APOE3 o APOE4, anche se l'età o il regolamento di lipidi potrebbero implicare un'evoluzione positiva per le femmine con E3, secondo l'ipotesi dei ricercatori.
"L'articolo corrobora la necessità di tenere a mente le differenze di genere quando si studia l'APOE4 e il MA", spiega la prima autrice Raquel Larramona, dottoranda all'INC-UAB quando è stato effettuato lo studio.
"Il nostro studio ha due evidenti implicazioni terapeutiche: da un lato, esso fornisce il supporto a quegli interventi farmacologici concentrati sulla sostituzione della segnalazione intracellulare del calcio nei pazienti di APOE4 con alterazioni cognitive, e dall'altro, apre la porta a nuove terapie mediche per rallentare la progressione del MA nei pazienti con la variante APOE4", aggiunge la dott.ssa Masgrau.
Fonte: Universitat Autònoma de Barcelona (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Raquel Larramona-Arcas, Candela González-Arias, Gertrudis Perea, Antonia Gutiérrez, Javier Vitorica, Tamara García-Barrera, José Luis Gómez-Ariza, Raquel Pascua-Maestro, María Dolores Ganfornina, Eleanna Kara, Eloise Hudry, Marta Martinez-Vicente, Miquel Vila, Elena Galea, Roser Masgrau. Sex-dependent calcium hyperactivity due to lysosomal-related dysfunction in astrocytes from APOE4 versus APOE3 gene targeted replacement mice. Molecular Neurodegeneration, 2020, DOI
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