Ricerche

L'ipotesi amiloide presuppone che l'aggregazione extracellulare di amiloide-beta (Aβ) sia l'inizio della cascata patologica del MA, e quindi nulla deve avvenire prima di tale evento. Secondo la teoria, la morte delle cellule neuronali è il risultato di questa aggregazione extracellulare dell'Aβ. Tuttavia, i risultati di questo studio indicano che l'accumulo intracellulare induce necrosi dei neuroni dipendente da YAP prima della formazione della placca extracellulare di Aβ. Pertanto, aggregazione extracellulare di Aβ non è la causa ma il risultato della morte neuronale nel MA. Comunque i dati non escludono che l'aggregazione extracellulare di Aβ sia anche tossica secondariamente.

Il morbo di Alzheimer (MA) rimane la principale causa di demenza nelle società occidentali; alcune stime suggeriscono che ben 24 milioni di persone in tutto il mondo vivono con la malattia. Il MA è caratterizzato da un progressivo declino delle capacità cognitive che alla fine colpisce anche le funzioni di base come camminare e deglutire.

La causa esatta del MA è sconosciuta, ma un segno distintivo di diagnosi della malattia sono delle alterazioni patologiche nel cervello, come la perdita di neuroni e un accumulo di aggregati proteici chiamati 'placche di amiloide-beta (Aβ).

Il lieve decadimento cognitivo (MCI, mild cognitive impairment) indica i cambiamenti lievi, ma misurabili, nella funzione cognitiva che sono spesso un precursore del MA. Tuttavia, nonostante l'importanza del MCI, sappiamo molto poco sui cambiamenti che avvengono nel cervello durante il passaggio dal MCI al MA.

In uno studio pubblicato di recente su Nature Communications, i ricercatori guidati dalla Tokyo Medical and Dental University hanno scoperto che prevenire le alterazioni patologiche nel cervello nella fase di MCI potrebbe evitare del tutto il MA.

“La morte dei neuroni è ovviamente molto importante per lo sviluppo del MA, ma è notoriamente difficile da rilevare in tempo reale, perché le cellule morenti non possono essere colorate con metodi chimici o immunoistologici”, dice il primo autore dello studio Hikari Tanaka. “A causa di questo, abbiamo usato un nuovo biomarcatore chiamato pSer46-MARCKS che rileva i neuriti degenerativi attorno ai neuroni morenti, e ci permette di quantificare i livelli di necrosi, un prototipo di morte neuronale, a diversi stadi della malattia”.

Con sorpresa i ricercatori hanno scoperto che la morte neuronale avveniva molto prima di quanto si pensava finora, e nei pazienti con MCI sono presenti livelli più elevati di necrosi rispetto ai pazienti con MA conclamato.

I ricercatori hanno anche osservato una significativa diminuzione dei livelli di una proteina nota come YAP in topi modello di MA e in pazienti umani con MCI. La YAP influenza positivamente l'attività di una seconda proteina chiamata TEAD, la cui carenza porta alla necrosi neuronale. L'esame al microscopio ha rivelato che la YAP mancante è sequestrata all'interno delle placche di Aβ, che sono anch'esse legate alla tossicità neuronale.

Iniettando direttamente un vettore di terapia genica che esprime la YAP analogica nel fluido cerebro-spinale di topi che erano stati geneticamente modificati per essere modello del MA, i ricercatori sono riusciti a prevenire la perdita dei neuroni dello stadio iniziale, a ripristinare la funzione cognitiva, e a prevenire lo sviluppo di placche di Aβ.

L'autore senior dello studio Hitoshi Okazawa dice:

“La conferma che la necrosi neuronale era dipendente da YAP è stato davvero un momento cruciale per noi, ma osservare gli effetti quasi trasformativi dell'integrazione di YAP è stato estremamente entusiasmante. La dimostrazione che la necrosi neuronale dipende dalla YAP, e inizia prima della comparsa della maggior parte dei sintomi, può innescare lo sviluppo di terapie innovative che impediscono la partenza del MA”.

“Un altro aspetto importante è che la necrosi dei neuroni con accumulo intracellulare di Aβ avviene prima della formazione delle placche di Aβ. L'Aβ residua dopo la necrosi neuronale sembra essere il seme delle placche di Aβ al di fuori dei neuroni. Questa scoperta potrebbe cambiare l'ipotesi amiloide extracellulare, considerando che la placca Aβ è la parte iniziale della cascata patologica del MA“.