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Ricerche

Cascata patogena dell'Alzheimer è attivata da segnalazione difettosa della noradrenalina

Noradrenergic system

Ricercatori della University of Alabama di Birmingham hanno rivelato, con esperimenti preclinici, un pezzo mancante e fondamentale del puzzle del morbo di Alzheimer (MA). Ciò ha permesso di fare esperimenti prova-di-concetto (con un farmaco già esistente) che hanno ridotto drasticamente la patologia e i sintomi del MA in due diversi topi modello, delineando potenzialmente un trattamento immediato per questa malattia devastante.


La ricerca, pubblicata ieri 15 gennaio 2020 sulla rivista Science Translational Medicine, comprende analisi su tessuto cerebrale umano e dati clinici longitudinali che confermano i dati di topi modello viventi.


“Il nostro studio fornisce intuizioni traslazionali sui meccanismi alla base della tossicità della proteina amiloide-beta (Aβ), che può avere forti implicazioni per la progettazione futura di farmaci”, ha detto Qin Wang MD/PhD, professoressa nel Dipartimento di Biologia Cellulare, dello Sviluppo e Integrativa della UAB. “Esso identifica un'interazione tra Aβ e 'G protein-coupled receptor' (recettore G accoppiato a proteina) che rappresenta un obiettivo terapeutico attraente, specifico per la malattia, per il MA”.


È interessante notare che il meccanismo patologico trovato può anche spiegare il fallimento di numerosi studi clinici di MA che avevano come obiettivo la riduzione del colpevole: l'accumulo di proteina Aβ nel cervello.


Secondo la Wang, è ampiamente accettato che l'accumulo di oligomeri di Aβ nel cervello è lo scatenante che provoca le alterazioni patologiche della proteina tau, e che la proteina tau alterata è il proiettile che punta e uccide i neuroni nel MA. Tuttavia, era ancora sconosciuto il percorso che collega questi due processi.


La Wang e i suoi colleghi hanno scoperto che gli oligomeri di Aβ dirottano la segnalazione della norepinefrina (o noradrenalina) nei neuroni del cervello, deviando falsamente questo segnale per attivare una chinasi denominata GSK3-beta. Quell'enzima chinasi attivato, a sua volta, iper-fosforila la proteina tau, rendendola tossica per i neuroni.


Questa ricablaggio della segnalazione noradrenalinica avviene ad un recettore della membrana cellulare sulla superficie dei neuroni chiamato 'recettore adrenergico alfa-2A'. Questo recettore fa parte di una grande famiglia di recettori G accoppiati a proteine ​​che rilevano le molecole fuori della cellula e quindi attivano un segnale interno che provoca una risposta cellulare. Wang e colleghi hanno trovato che, mentre una certa concentrazione di oligomeri di Aβ può attivare la GSK3-beta, la presenza di noradrenalina sensibilizza notevolmente quell'attivazione fino a due ordini di grandezza.


Perciò i ricercatori ipotizzano che concentrazioni nanomolari di oligomeri di Aβ nel cervello umano inducano una cascata patogena GSK3-beta / tau nelle prime fasi del MA. Questa teoria può spiegare perché sono falliti diversi studi clinici per ridurre i livelli di oligomeri di Aβ nei pazienti con MA: non potevano ridurre i livelli di amiloide a concentrazioni così basse.

 

Lo studio

Il recettore adrenergico alfa-2A funziona normalmente in questo modo: ha un sito di legame per il neurotrasmettitore noradrenalina, e quel legame attiva un processo di segnalazione che mobilita all'azione il cervello e il corpo. I ricercatori dell'UAB hanno scoperto che oligomeri Aβ si legano ad un sito separato sul recettore adrenergico alfa-2A, distinto dal sito di legame della noradrenalina. Questo avvia il dirottamento patologico.


Tale legame in un secondo sito si chiama 'legame allosterico'. Nei recettori G accoppiati a proteina, i legami allosterici sono noti per alterare spesso la segnalazione del recettore nell'ambito della fisiologia normale. Dopo che i ricercatori hanno capito il legame allosterico, hanno cercato di vedere quale chinasi potrebbe essere attivata da quel legame, arrivando così a identificare la GSK3-beta.


Alcuni dati clinici supportano questo meccanismo. I ricercatori hanno scoperto che il recettore adrenergico alfa-2A prelevato postmortem da cortecce prefrontali di pazienti con MA aveva un significativo aumento di recettore adrenergico alfa-2A, rispetto ai controlli a basso patologia, senza demenza. Inoltre, l'analisi epidemiologica dei casi del National Alzheimer’s Coordinating Center ha mostrato che l'assunzione del farmaco clonidina - un attivatore del recettore adrenergico alfa-2A usato per abbassare la pressione sanguigna - peggiora la funzione cognitiva nei pazienti con deficit cognitivi. Inoltre, gli effetti negativi della clonidina sono più forti nei pazienti con demenza più grave. L'uso della clonidina sui soggetti con funzioni cognitive normali non ha avuto alcun effetto.


Qin Wang e colleghi hanno testato un farmaco già esistente (idazoxan) in un topo modello di MA. L'idazoxan è un antagonista dei recettori adrenergici alfa-2A che è stato analizzato da studi clinici sulla depressione. L'ipotesi è che il blocco da parte dell'idazoxan del recettore adrenergico alfa-2A in presenza di patologia Aβ abbia un potenziale terapeutico. Questo è stato confermato nei topi modello di MA.


I topi sono stati trattati con idazoxan per otto settimane a partire dall'età di 8 mesi, momento in cui le placche Aβ sono già presenti nel cervello e il recettore adrenergico alfa-2a mostra un'enfasi nell'attività. I ricercatori della UAB hanno scoperto che, rispetto ai controlli:

  1. l'idazoxan ha invertito l'iperattivazione della GSK3-beta nel cervello del topo, dando supporto aggiuntivo al ruolo critico del recettore adrenergico alfa-2A nel mediare l'attivazione della GSK3-beta indotta dall'Aβ in vivo;
  2. nella corteccia cerebrale di topi modello di MA trattati con idazoxan, l'entità del carico di Aβ è risultata inferiore, dimostrando che il blocco del recettore adrenergico alfa-2A rallenta la progressione della patologia Aβ;
  3. il trattamento idazoxan ha ridotto la densità delle cellule microgliali infiammatorie, suggerendo una riduzione della neuroinfiammazione;
  4. i trattamento idazoxan ha ridotto l'iper-fosforilazione della tau, suggerendo che il blocco del recettore adrenergico alfa-2A allevia efficacemente la patologia tau indotta da Aβ;
  5. i topi modello di MA trattati con idazoxan hanno avuto prestazioni quasi come i topi normali, e significativamente migliori dei topi modello di MA non trattati, in due test della funzione cognitiva.


La Wang ha detto:

“Questi dati dimostrano nell'insieme che bloccare la segnalazione della norepinefrina attraverso il recettore adrenergico alfa-2A è una strategia efficace per migliorare patologica e deficit cognitivi associati all'Aβ.

“I bloccanti del recettore adrenergico alfa-2A come l'idazoxan sono stati sviluppati per altri disturbi, e riproporre questi farmaci potrebbe essere una strategia potenzialmente efficace, e già disponibile, per trattare il MA.

“Inoltre, i nostri dati suggeriscono che l'interazione tra Aβ e recettore adrenergico alfa-2A è un obiettivo terapeutico attraente e specifico della malattia per il MA, perché la cascata recettore adrenergico alfa-2A / GSK3-beta / tau può essere attivata solo in presenza di oligomeri Aβ.

“Puntare direttamente l'interfaccia allosterica Aβ/recettore adrenergico alfa-2A non dovrebbe interferire con le normali funzioni del recettore adrenergico alfa-2A, e quindi sarebbe meno suscettibile di provocare complicazioni associate con un periodo di dosaggio prolungato, necessario per il trattamento del MA”.

 

 

 


Fonte: The University of Alabama at Birmingham (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Fang Zhang, Mary Gannon, Yunjia Chen, Shun Yan, Sixue Zhang, Wendy Feng, Jiahui Tao, Bingdong Sha, Zhenghui Liu, Takashi Saito, Takaomi Saido, C. Dirk Keene, Kai Jiao, Erik D. Roberson, Huaxi Xu, Qin Wang. β-amyloid redirects norepinephrine signaling to activate the pathogenic GSK3β/tau cascade. Science Translational Medicine 15 Jan 2020, DOI

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