Ricerche

Neuroni di topo in coltura: quelli trattati con un composto che protegge i mitocondri sono diventati più allungati rispetto a quelli non trattati. (Fonte: Scripps)

Una nuova sofisticata piattaforma di selezione di farmaci, sviluppata dagli scienziati dello Scripps Research Institute, ha permesso di scoprire una serie di composti farmaceutici, compreso un ingrediente presente nelle pastiglie per il mal di gola, che può proteggere potentemente le cellule cerebrali da pericolosi fattori di stress dell'Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative.

La piattaforma di screening, descritta in un articolo pubblicato su Science Advances, permette per la prima volta ai ricercatori di testare rapidamente delle 'librerie' con migliaia di molecole, per trovare quelle che danno ampia protezione ai mitocondri nei neuroni. I mitocondri sono piccoli reattori di ossigeno che forniscono alle cellule la maggior parte della loro energia.

Essi sono particolarmente importanti per la salute e la sopravvivenza dei neuroni. Il danno mitocondriale è sempre più riconosciuto come un fattore importante, e in alcuni casi una causa, delle malattie di degenerazione neuronale come l'Alzheimer, il Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Gli scienziati, nella dimostrazione iniziale, hanno usato la loro piattaforma per analizzare rapidamente una libreria di 2.400 composti, dalla quale ne hanno selezionato più di una dozzina che aumenta la salute dei mitocondri neuronali e fornisce un'ampia protezione dallo stress delle malattie neurodegenerative.

I ricercatori stanno attualmente testando il più potente di questi protettori dei mitocondri in modelli animali di Alzheimer, di SLA e di altre malattie, con l'obiettivo finale di sviluppare uno o più nuovi farmaci.

“Non è stato ancora enfatizzato nella ricerca di terapie efficaci, ma il fallimento dei mitocondri è una caratteristica di molte malattie neurodegenerative e una cosa che deve essere corretta se si vuole che i neuroni sopravvivano”, dice il ricercatore senior Ronald Davis PhD, professore del Dipartimento di Neuroscienze dello Scripps. “Quindi credo molto che trovare molecole di protezione dei mitocondri è il modo di andare contro queste malattie".

Scienziati di studi precedenti avevano sviluppato selezionatori per molecole che possono migliorare la funzione mitocondriale, ma si erano concentrati solo sui mitocondri nelle cellule al di fuori del cervello. Un sistema di selezione che misura la salute mitocondriale nei neuroni maturi richiede colture di tali neuroni, che sono relativamente difficili da mantenere, in parte perché non si dividono per generare nuovi neuroni.

Però Davis era convinto che solo questo approccio più difficile, che gli altri hanno evitato, compresi i ricercatori farmaceutici, avrebbe consentito di scoprire composti che salvaguardano le cellule cerebrali proteggendo i loro mitocondri.

Il sistema di selezione sviluppato da Davis e dal suo team, usa colture di neuroni del cervello di topo in cui i mitocondri sono marcati in modo fluorescente. La scansione con un microscopio sofisticato e l'analisi semi-automatica dell'immagine consente ai ricercatori di registrare rapidamente i numeri e le forme mitocondriali, e altri marcatori visibili della salute nei neuroni prima e dopo l'esposizione a composti diversi.

Nei test iniziali, il team ha scoperto che i composti con benefici riferiti per i mitocondri in altri tipi di cellule non hanno avuto effetti positivi evidenti per i mitocondri dei neuroni. I ricercatori hanno quindi scandagliato la loro biblioteca di 2.400 composti, che comprende molti composti farmacologici già esistenti, e ne hanno trovato 149 con effetti positivi significativi sui mitocondri neuronali.

Con ulteriori test gli scienziati hanno vagliato questa prima selezione fino a un numero molto più piccolo, e ne hanno trovato diversi che sono riusciti a proteggere in modo robusto i mitocondri dei neuroni del topo da tre stress che sappiamo danneggiare i mitocondri nell'Alzheimer: grappoli piccoli e tossici della proteina amiloide-beta, il neurotrasmettitore glutammato (che può eccitare i neuroni fino a farli morire), e il perossido, una molecola altamente reattiva che può essere rilasciata dai mitocondri danneggiati e andare avanti danneggiando i mitocondri sani.

I composti con effetti benefici hanno protetto i mitocondri neuronali più degli altri, in qualche modo, ed evidentemente hanno lavorato attraverso vari meccanismi biologici. Ad esempio, la diclonina, un anestetico presente in alcuni prodotti per il mal di gola, ha protetto i neuroni in coltura dalla tossicità del glutammato e del perossido.

La diclonina ha anche aumentato la produzione di energia dei mitocondri sani, così come l'attività delle sinapsi dei neuroni  ospitanti, i punti di connessione con altri neuroni. La diclonina è sembrata così promettente che i ricercatori l'hanno messa nell'acqua dei topi viventi, e hanno di nuovo trovato la prova che potenzia potentemente la salute dei mitocondri nel cervello degli animali.

“Resta un mistero il motivo per cui la diclonina e altri anestetici locali hanno tali effetti sui mitocondri nei neuroni, non l'avevamo proprio previsto”, spiega Davis. “Ma i composti che abbiamo identificato ci danno forti speranze che vedremo effetti benefici quando li testeremo su modelli animali di specifiche malattie neurodegenerative, come stiamo facendo ora”.