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Studio su Alzheimer ottiene risultati promettenti puntando sulla tau
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Sulla scia delle recenti delusioni di studi clinici che puntavano l'accumulo di placca amiloide nel morbo di Alzheimer (MA), i ricercatori si stanno concentrando maggiormente sulla proteina tau misfolded (mal ripiegata), un altro colpevole nelle malattie del cervello che causano la demenza.
Una nuova ricerca pubblicata su Science Translational Medicine ha scoperto che puntare la tau anomala, attraverso la soppressione di un gene chiamato MSUT2 (mammalian suppressor of tauopathy 2, soppressore mammifero della taupatia 2), si dimostra un approccio promettente.
La tau, come la proteina amiloide, è un'altra sostanza che si accumula nel MA e danneggia le cellule cerebrali. Tuttavia, gli studi clinici che puntavano la tau sono stati molto meno numerosi, in parte perché i farmaci per la tau sono difficili da trovare.
In questo studio, i ricercatori hanno concluso che la soppressione del MSUT2 potrebbe proteggere le persone dal MA purché non sia esaurita la proteina legante il RNA chiamata 'Polya Binding Protein Nuclear 1' (PABPN1). Il MSUT2 e la PABPNI di norma collaborano strettamente per regolare la biologia della tau nel cervello.
“Se inibisci il MSUT2 e non influenzi la PABN1, ciò protegge dagli effetti della patologia tau”, ha detto l'autore senior Brian Kraemer, professore associato di ricerca in medicina dell'Università di Washington, nonché scienziato del Veterans Affairs Puget Sound Health Care System.
Kraemer ha detto che il suo team vede il loro ruolo come il giocatore che calcia la palla dentro il campo per fornire ad altri ricercatori e alle aziende farmaceutiche l'opportunità di muovere la palla verso l'obiettivo finale: trattamento o cura del MA.
“Le aziende farmaceutiche hanno investito pesantemente per correre dietro all'amiloide, ma finora questi sforzi non hanno mosso l'ago sui trattamenti della demenza”, ha detto. “Penso che il campo debba puntare l'amiloide e la tau insieme perché sia amiloide che tau agiscono insieme per uccidere i neuroni nel MA".
La prima autrice Jeanna Wheeler, scienziata di ricerca del Seattle Institute for Biomedical and Clinical Research e del VA, ha detto che di nuovo nello studio c'è la scoperta del ruolo del gene MSUT2.
"Abbiamo scoperto il MSUT2 senza preconcetti, cercando tutto ciò che potrebbe rendere i vermi resistenti alla proteina tau patologica. Ora abbiamo dimostrato che questo gene può influenzare anche la tossicità della tau nei topi, e anche che ci sono differenze nel MSUT2 in pazienti umani di MA", ha detto. "Se riusciremo in futuro a usare il MSUT2 come obiettivo di farmaci, sarà un approccio completamente nuovo per il trattamento del MA e degli altri disturbi correlati".
Il significato della tau
Lo studio porta anche più attenzione al ruolo della patologia tau nel MA. Il cervello umano sano contiene decine di miliardi di cellule specializzate (neuroni) che elaborano e trasmettono le informazioni. Interrompendo la comunicazione tra queste cellule, il MA causa la perdita della funzione dei neuroni e la loro morte.
Studi precedenti hanno dimostrato che il peso della tau anomala è strettamente correlato con il declino cognitivo nei pazienti con MA, mentre così non è per l'amiloide. Alcuni disturbi di demenza, come la degenerazione lobare frontotemporale, possono avere solo tau anomala senza depositi di amiloide.
“Se potessi proteggere il cervello solo dalla tau, potresti dare un beneficio sostanziale alle persone con MA”, ha detto Kraemer. “Lo stesso beneficio ci sarà quasi certamente puntando la tau nelle malattie correlate al MA che hanno solo questi grovigli, come la degenerazione lobare frontotemporale".
Studio passato dai vermi ai topi
Questo studio segue il lavoro precedente di questi ricercatori che hanno mostrato risultati molto simili sul verme C. elegans. I vermi passano da uovo ad adulto in tre giorni, così è più facile fare esperimenti rapidi sulla biologia dell'invecchiamento. Anche se i vermi non hanno funzioni cognitive complesse, il loro movimento è danneggiato dall'accumulo di tau. I ricercatori hanno scoperto che potevano curare il verme rimuovendo il loro gene SUT-2.
Lo studio più recente ha applicato l'esperimento ai topi, la cui distanza evolutiva con gli esseri umani è molto più piccola rispetto alla distanza tra i vermi e gli esseri umani. I ricercatori hanno eliminato il gene MSUT2 nei topi, impedendo in tal modo la formazione dei grovigli tau che uccidono le cellule cerebrali. Questo ha ridotto anche i problemi di apprendimento e di memoria.
Esaminando campioni autoptici del cervello di pazienti di MA, i ricercatori hanno trovato che i casi con malattia più grave mancavano di entrambe le proteine, MSUT2 e PABPN1. Questa scoperta suggerisce che i neuroni che perdono l'accoppiamento tra le proteine MSUT2 e PABPN1 possono semplicemente morire durante la vita del paziente.
Inoltre, i topi privi di MSUT2, ma in possesso di una normale dotazione di PABPN1, erano fortemente protetti dalla tau anomala e dalla degenerazione del cervello risultante. Pertanto, i ricercatori hanno concluso che la chiave per aiutare le persone con accumulo abnorme di tau sta nel bloccare la MSUT2, preservando l'attività della PABPN1.
Fonte: University of Washington (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Jeanna M. Wheeler, ..., Brian Kraemer. Activity of the poly(A) binding protein MSUT2 determines susceptibility to pathological tau in the mammalian brain. Science Translational Medicine, 18 Dec 2019, DOI
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