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Ricerche

Proteine mal ripiegate indicano rischio di Alzheimer, fino a 14 anni prima della diagnosi

Protein Misfolding

Negli individui senza sintomi di demenza, l'individuazione di proteina amiloide-β misfolded (= mal ripiegata) nel sangue ha indicato un rischio notevolmente più elevato di morbo di Alzheimer (MA), fino a 14 anni prima che fosse fatta una diagnosi clinica.


Scienziati del German Cancer Research Center (DKFZ), della Ruhr University di Bochum (RUB), dal Saarland Cancer Registry, e di Network Aging Research alla Heidelberg University hanno dimostrato che la piegatura dell'amiloide-β (Aβ) è di molto superiore agli altri marcatori di rischio valutati.


Non c'è attualmente alcun trattamento efficace per il MA e, per molti esperti, questo è in gran parte dovuto al fatto che la malattia può essere clinicamente diagnosticata solo molto tempo dopo l'insorgenza biologica della malattia, quando compaiono i sintomi caratteristici, come la dimenticanza. Tuttavia in questa fase il danno cerebrale sottostante potrebbe essere già avanzato e irreversibile.


"Tutti stanno ora puntando le loro speranze sull'uso di nuovi approcci terapeutici in questa fase precoce e senza sintomi della malattia, per adottare misure preventive. Al fine di condurre studi per testare questi approcci, dobbiamo identificare le persone che hanno un rischio particolarmente elevato di sviluppare il MA", ha spiegato Hermann Brenner del DKFZ.


Nei pazienti con MA, il misfolding della proteina Aβ può esserci già 15-20 anni prima di vedere i primi sintomi clinici. Le proteine ​​mal ripiegate si accumulano e formano placche amiloidi nel cervello. Una tecnica ideata da Klaus Gerwert alla RUB può determinare se le proteine ​​amiloidi nel plasma sanguigno sono mal ripiegate.


In uno studio precedente, Gerwert e Brenner hanno mostrato che i cambiamenti dell'amiloide-beta nel sangue possono essere dimostrati molti anni prima della manifestazione clinica della malattia. Essi hanno inoltre dato la prova che la presenza di Aβ misfolded nel sangue è correlata con la formazione di placche nel cervello. I ricercatori ora volevano verificare se l'analisi dell'Aβ può essere usata per predire il rischio di sviluppare il MA e come si comporta il marcatore di rischio in confronto ad altri di loro noti e sospetti.


Per farlo, hanno riesaminato i campioni di sangue raccolti nell'ambito di ESTHER*, uno studio di coorte guidato da Hermann Brenner e condotto in collaborazione con il Saarland Cancer Registry. Lo studio di coorte è stato avviato nel 2000.


Nello studio attuale, i ricercatori hanno esaminato i campioni di sangue di 150 partecipanti iniziali di ESTHER* ai quali la demenza è stata successivamente diagnosticata durante il periodo di follow-up [= in cui sono stati seguiti] di 14 anni. Questi campioni sono stati confrontati con quelli di 620 partecipanti di controllo ai quali non era stata diagnosticata la demenza, selezionati in modo casuale e abbinati ai partecipanti con demenza in termini di età, sesso e livello di istruzione.


I partecipanti con misfolding dell'Aβ hanno avuto una probabilità 23 volte più alta di diagnosi di MA entro 14 anni. Nei pazienti con altri tipi di demenza, come quella causata da riduzione dell'apporto di sangue al cervello, lo studio non ha dimostrato un aumento del rischio, supportando la specificità del MA.


I ricercatori hanno incluso anche una serie di altri indicatori possibili del rischio nella loro analisi, compresa una particolare variante del gene dell'apolipoproteina E (APOE Ɛ4), le malattie preesistenti (diabete, ipertensione, depressione) o i fattori di stile di vita (peso corporeo, livello di istruzione). Con l'eccezione dello stato dell'APOE4, che ha mostrato un rischio 2,4 volte più elevato in quelle persone che in seguito hanno sviluppato il MA, nessuno dei fattori studiati si è correlato con il rischio di malattia.


Nel predire il rischio di malattia, è stato in gran parte irrilevante se erano passati  0-8 o 8-14 anni tra il tempo in cui è stato ottenuto il campione di sangue e la manifestazione clinica della demenza.


"Questo lavoro non riguardava l'uso della piegatura dell'Aβ come marcatore diagnostico. Al contrario, volevamo capire se si può usare questo marcatore per stratificare il rischio nell'ambiente di sviluppo terapeutico per il MA. Il misfolding dell'Aβ ha dimostrato di essere un marcatore di rischio di gran lunga superiore agli altri potenziali fattori di rischio", ha spiegato la prima autrice Hannah Stocker del DKFZ e dell'Università di Heidelberg.


"Il nuovo test può essere un modo non invasivo e poco costoso di identificare gruppi ad alto rischio che non hanno ancora alcun sintomo. I farmaci che non hanno mostrato alcun effetto in studi clinici finora potrebbero possibilmente essere più efficaci in questi individui ad alto rischio", ha sottolineato Klaus Gerwert. "La misurazione dell'Aβ misfolded nel sangue può quindi dare un contributo fondamentale alla ricerca di un farmaco contro il MA".


Ulteriori studi sono comunque necessari per verificare se il metodo di laboratorio è adatto per determinare il rischio di sviluppare il MA in soggetti senza sintomi. I ricercatori ora vogliono stabilire quanto è affidabile l'analisi dei cambiamenti dell'Aβ in gruppi più grandi. Se viene rilevato misfolding dell'Aβ nel plasma sanguigno, questo deve essere confermato mediante un metodo consolidato di diagnosi precoce del MA, per esempio esaminando il fluido cerebrospinale o con metodi speciali di scansione. La misurazione dell'Aβ misfolded non è quindi al momento disponibile per la valutazione del rischio individuale.


La misurazione dei cambiamenti dell'Aβ si basa su una tecnologia nota come 'sensore immuno-infrarosso', che misura il rapporto tra Aβ misfolded e normale. Le proteine ​​mal ripiegate tendono ad aggregarsi in placche amiloidi, mentre le strutture sane non lo fanno. Le due strutture assorbono la luce infrarossa a diverse frequenze, il che significa che il test del sangue può determinare il rapporto tra Aβ sana e patologica nel campione.

 

 

(*) ESTHER: Studio epidemiologico per valutare le possibilità di prevenzione e diagnosi precoce di varie malattie croniche, tra cui il cancro, tra gli anziani.

 

 

 


Fonte: Deutsches Krebsforschungszentrum (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Hannah Stocker, Andreas Nabers, Laura Perna, Tobias Möllers, Dan Rujescu, Annette Hartmann, Bernd Holleczek, Ben Schöttker, Klaus Gerwert, Hermann Brenner. Prediction of Alzheimer's disease diagnosis within 14 years through Aβ misfolding in blood plasma compared to APOE4 status, and other risk factors. Alzheimer's & Dementia 2019, DOI

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