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Ricerche

Trovata causa di indurimento delle arterie e il potenziale trattamento

hardening of arteriesImmagine a colori falsati dei depositi di fosfato di calcio sull'osso. Fonte: Melinda Duer

Un team di scienziati britannici ha identificato il meccanismo che sta dietro l'indurimento delle arterie e ha dimostrato negli studi sugli animali che un farmaco generico, normalmente usato per curare l'acne, potrebbe essere un trattamento efficace per la condizione.


Il team, guidato dall'Università di Cambridge e dal King's College di Londra, ha scoperto che una molecola che una volta si pensava esistesse solo all'interno delle cellule con il compito di riparare il DNA, è anche responsabile dell'indurimento delle arterie, che a sua volta è associato a demenza, malattie cardiache, alta pressione sanguigna e ictus.


Non esiste un trattamento attuale per l'indurimento delle arterie, che è causato dall'accumulo di depositi di calcio di tipo osseo, che irrigidisce le arterie e limita il flusso di sangue agli organi e ai tessuti. Con il supporto della British Heart Foundation, i ricercatori hanno scoperto che la poly(ADP ribosio), o PAR, una molecola di norma associata alla riparazione del DNA, guida anche la calcificazione di tipo osseo delle arterie.


Inoltre, usando ratti con malattia renale cronica, i ricercatori hanno scoperto che la minociclina - un antibiotico ampiamente prescritto, usato di solito per curare l'acne - potrebbe trattare l'indurimento delle arterie prevenendo l'accumulo di calcio nel sistema circolatorio. Lo studio, frutto di oltre un decennio di ricerca di base, è pubblicato sulla rivista Cell Reports.


"L'indurimento delle arterie accade a tutti con l'età, ed è accelerato nei pazienti in dialisi, dove anche i bambini sviluppano arterie calcificate. Ma fino ad ora non sapevamo cosa controlla questo processo e quindi come trattarlo", ha detto la prof.ssa Melinda Duer di Cambridge, che ha condiretto la ricerca come parte di una collaborazione a lungo termine con la prof.ssa Cathy Shanahan del King's College London.


"Questo indurimento, o biomineralizzazione, è essenziale per la produzione di ossa, ma nelle arterie è alla base di molte malattie cardiovascolari e di altre malattie associate all'invecchiamento come la demenza", ha detto la Shanahan. "Volevamo scoprire cosa scatena la formazione di cristalli di fosfato di calcio e perché sembra essere concentrato intorno al collagene e all'elastina che costituisce gran parte della parete arteriosa".


In una ricerca precedente, Duer e Shanahan avevano dimostrato che il PAR - normalmente associato alla riparazione del DNA all'interno della cellula - può di fatto esistere al di fuori della cellula ed è il motore della produzione ossea. Ciò ha portato i ricercatori a ipotizzare che il PAR possa avere un ruolo anche nella biomineralizzazione. Inoltre, PARP1 e PARP2, gli enzimi predominanti che producono PAR, sono espressi in risposta al danno al DNA e allo stress ossidativo, processi che sono associati sia alla calcificazione ossea che vascolare.


"Abbiamo visto segnali dalle ossa che non siamo riusciti a spiegare, quindi abbiamo cercato molecole dai primi principi per capirlo", ha detto la Duer.


"Pensavo da anni che l'indurimento delle arterie era legato al danno al DNA e che il danno al DNA è un percorso attivato da molti agenti, tra cui fumo e lipidi", ha detto la Shanahan. "Quando questo percorso è attivato, guida le patologie associate all'invecchiamento. Se è presente un danno sufficiente, le arterie infine lo rifletteranno".


Usando la spettroscopia NMR, i ricercatori hanno scoperto che quando le cellule si stressano e muoiono, rilasciano PAR, che si lega molto fortemente agli ioni di calcio. Una volta rilasciato, il PAR inizia a raccogliere il calcio in goccioline più grandi che si attaccano ai componenti delle pareti delle arterie (che conferiscono all'arteria la sua elasticità), dove formano cristalli ordinati e si solidificano, indurendo le arterie.


"Non avremmo mai previsto che fosse causato da PAR", ha detto la Duer. "Inizialmente è stata una scoperta casuale, ma l'abbiamo seguita - e si è arrivati ​​a una potenziale terapia". Avendo scoperto i collegamenti tra il danno al DNA, PAR, calcificazione delle ossa e delle arterie, i ricercatori hanno quindi esaminato un modo per bloccare questa via attraverso l'uso di un inibitore di PARP.


"Dovevamo trovare una molecola esistente che fosse economica e sicura, altrimenti sarebbero passati decenni prima che ci fosse un trattamento", ha detto la Shanahan. "Se qualcosa si è già dimostrato sicuro negli esseri umani, il viaggio verso la clinica può essere molto più veloce".


Lavorando insieme a Cycle Pharmaceuticals, una società con sede a Cambridge, i ricercatori hanno identificato sei molecole note che pensavano potessero inibire gli enzimi PARP. Esperimenti dettagliati con questi hanno dimostrato che l'antibiotico minociclina era altamente efficace nel prevenire l'indurimento delle arterie.


"Sono stati necessari 12 anni di ricerca di base per arrivare a questo punto", ha detto la Duer. "Siamo partiti senza alcuna aspettativa di trovare un potenziale trattamento - al momento non ci sono trattamenti e nessuno ci avrebbe creduto se avessimo detto a quel punto che avremmo curato l'indurimento delle arterie".


La tecnologia è stata brevettata ed è stata concessa in licenza a Cycle Pharmaceuticals da Cambridge Enterprise, braccio di commercializzazione dell'Università. I ricercatori sperano di effettuare un eseprimento per la prova di principio nei pazienti nei prossimi 12-18 mesi.


"La calcificazione dei vasi sanguigni è un fattore di rischio ben noto per diverse malattie cardiache e circolatorie e può portare ad alta pressione sanguigna e, infine, un infarto", ha detto il professor Jeremy Pearson, direttore medico associato alla British Heart Foundation. "Ora, i ricercatori hanno dimostrato come avviene la calcificazione delle pareti dei vasi sanguigni e come il processo differisce dalla normale formazione ossea. In tal modo, hanno identificato un potenziale trattamento per ridurre la calcificazione dei vasi sanguigni senza effetti negativi sull'osso. Questo tipo di trattamento andrebbe a vantaggio di molte persone e attendiamo con impazienza i risultati delle sperimentazioni cliniche previste per verificare se questo farmaco è all'altezza delle sue promesse iniziali".

 

 

 


Fonte: ©University of Cambridge (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Karin H. Müller, Robert Hayward, Rakesh Rajan, Meredith Whitehead, Andrew M. Cobb, Sadia Ahmad, Mengxi Sun, Ieva Goldberga, Rui Li, Uliana Bashtanova, Anna M. Puszkarska, David G. Reid, Roger A. Brooks, Jeremy N. Skepper, Jayanta Bordoloi, Wing Ying Chow, Hartmut Oschkinat, Alex Groombridge, Oren A. Scherman, James A. Harrison, Anja Verhulst, Patrick C. D’Haese, Ellen Neven, Lisa-Maria Needham, Steven F. Lee, Catherine M. Shanahan, Melinda J. Duer. Poly(ADP ribose) links the DNA damage response and biomineralization. Cell Reports, 11 June 2019, DOI: 10.1016/j.celrep.2019.05.038

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