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CAPON: la proteina che collega le placche di Alzheimer alla neurodegenerazione
Da sinistra a destra: sezioni del cervello di topo normale, topo modello di taupatia e topo modello taupatia con CAPON rimossa. La carenza di CAPON ha ridotto l'atrofia presente nel topo modello di taupatia. Ha anche ridotto i livelli di tau, di amiloide-beta e la neurodegenerazione (non visibile qui). Fonte: © RIKEN
È stata identificata da ricercatori del Center for Brain Science (CBS) del RIKEN, in Giappone, una nuova proteina coinvolta nel morbo di Alzheimer (MA). La CAPON può facilitare il collegamento tra i due colpevoli più noti del MA, le placche amiloidi e la patologia tau, le cui interazioni causano la morte delle cellule cerebrali e i sintomi di demenza.
Questo studio del gruppo di Takaomi Saido del RIKEN/CBS, ha usato un nuovo modello di topo di MA, ed è stato pubblicato su Nature Communications il 3 giugno.
Il MA è una condizione complessa e devastante caratterizzata da placche di amiloide-β e da grovigli neurofibrillari ('patologia tau') nel cervello. Studiando la connessione tra queste caratteristiche, il team di ricerca ha identificato la CAPON, una proteina che si lega alla tau.
Il gene CAPON è un rischio noto per altri disturbi psichiatrici, e poiché il MA può essere accompagnato da sintomi psichiatrici, il gruppo ha ipotizzato che il CAPON potrebbe formare un collegamento tra queste condizioni.
In effetti, quando hanno esaminato un tipo di topo MA, hanno trovato l'accumulo di CAPON nell'ippocampo, un importante centro di memoria nel cervello. Inoltre, l'accumulo di CAPON era ancora maggiore in presenza di patologia amiloide-β.
Dopo aver creato un altro tipo di topo modello di MA, attraverso un processo innovativo di doppia sostituzione (double knock-in) di geni App / MAPT, il team ha inserito il DNA del CAPON nel cervello, provocando una sovra-espressione di CAPON. Questi topi mostravano neurodegenerazione significativa, tau elevata e restringimento ippocampale.
"Ciò implica che l'accumulo di CAPON aumenta la patologia correlata al MA", afferma l'autore principale Shoko Hashimoto di RIKEN/CBS. "Anche se la morte cellulare derivante da CAPON può avvenire attraverso molti percorsi diversi, pensiamo che questa proteina sia un facilitatore tra la neuroinfiammazione e la patologia tau".
Questo è il primo studio ad usare topi App / MAPT double knock-in, che sono progettati per avere geni MAPT e App simili a quelli umani, che contengono mutazioni patogene.
Se l'accumulo di CAPON aggrava la patologia di MA, il team ha pensato che la carenza di CAPON potrebbe avere l'effetto opposto. Per questo test, il team ha eliminato la CAPON in un altro tipo di topo modello di MA che in genere ha più patologia tau.
Hanno scoperto che la carenza di CAPON portava a meno tau, meno amiloide-β, meno neurodegenerazione e meno atrofia cerebrale. Pertanto, la riduzione dei livelli di CAPON nei topi MA ha effettivamente ridotto molti dei sintomi fisiologici di MA.
"La neurodegenerazione è complessa, ma pensiamo che la CAPON sia un importante mediatore tra amiloide-β, tau e la morte della cellula. Rompere questo legame con un farmaco è una strada promettente per il trattamento di MA", dice Saido. "I topi App / MAPT double knock-in sviluppati dal nostro laboratorio sono uno strumento migliore per l'intero campo di ricerca del MA".
Fonte: Adam Phillips in Riken (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Shoko Hashimoto, Yukio Matsuba, Naoko Kamano, Naomi Mihira, Naruhiko Sahara, Jiro Takano, Shin-ichi Muramatsu, Takaomi C. Saido & Takashi Saito. Tau binding protein CAPON induces tau aggregation and neurodegeneration. Nature Communications, 3 June 2019, DOI: 10.1038/s41467-019-10278-x
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