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L'enzima che scompone gli aminoacidi può favorire invecchiamento e relative malattie
La crescita cellulare arrestata in modo permanente è chiamata 'senescenza cellulare' e l'accumulo di cellule senescenti può essere una delle cause dell'invecchiamento del nostro corpo. Dei ricercatori giapponesi hanno scoperto che un certo enzima nel nostro corpo promuove la senescenza cellulare producendo 'specie reattive dell'ossigeno' (o radicali liberi).
Farmaci che puntano questo enzima potrebbero potenzialmente sopprimere questo processo e inibire l'invecchiamento e le malattie ad esso legate. Questa scoperta è stata fatta da un gruppo di ricerca dell'Università di Kobe guidato dal professor Shinji Kamada e dal ricercatore Taiki Nagano. I risultati sono stati pubblicati il 18 gennaio in Life Science Alliance.
Rimanere sani in vecchiaia è un problema urgente, in particolare nelle società che stanno 'super-invecchiando' come il Giappone. La relazione tra invecchiamento e senescenza cellulare non è ancora chiara, ma esperimenti con topi modello hanno scoperto che la rimozione delle cellule senescenti inibisce l'invecchiamento e le sue malattie.
Scoperto circa 80 anni fa, il 'D-amminoacido ossidasi' (DAO, da D-amino acid oxidase) è un enzima che catalizza la deaminazione ossidativa degli amminoacidi D. Il team di ricerca ha indotto la senescenza cellulare trattando cellule cancerose con basse concentrazioni di farmaci antitumorali e provocando rotture del doppio filamento del DNA.
Si è scoperto che l'aumento dell'espressione di DAO dipende dal fattore di trascrizione 'p53', che ha proprietà soppressive del cancro. L'aumento dell'espressione di DAO è stato confermato in cellule con senescenza indotta da vari metodi, dimostrando che il DAO ha un ruolo importante nella regolazione della senescenza cellulare.
Il DAO ossida gli amminoacidi-D per produrre α-imminoacidi, e 'specie reattive dell'ossigeno' (ROS) come sottoprodotto. L'accumulo di ROS è stato collegato sia all'invecchiamento che alla senescenza cellulare, quindi il team ha esaminato la relazione tra DAO e ROS nel causare la senescenza cellulare.
Quando hanno abbattuto il DAO e soppressa la sua attività, sono cessate sia la senescenza cellulare che la produzione di ROS. Il team ha anche scoperto che un mutante DAO senza proprietà enzimatiche non promuove la senescenza cellulare, né produce ROS. In altre parole, il DAO facilita la senescenza cellulare producendo ROS attraverso una reazione enzimatica.
L'attivazione della senescenza cellulare da parte del DAO è stata osservata solo quando i farmaci antitumorali hanno indotto una rottura del doppio filamento del DNA. Il team ha previsto che un gene indotto dal danno al DNA sta contribuendo a questo processo. Hanno scoperto che quando il DNA è danneggiato sia dall'accorciamento dei telomeri, che dal trattamento con farmaci antitumorali o dall'attivazione dei geni del cancro, la trascrizione è indotta nei geni regolati da DAO e p53 incluso il trasportatore SLC52A1.
Il DAO è localizzato all'interno del perossisoma cellulare, ma la sua attività è bassa in quanto vi sono quantità insufficienti di coenzima 'flavina adenina dinucleotide' (FAD). Lo SLC52A1 apporta vitamina B2 dall'esterno della cellula, questa viene convertita in FAD nella cellula e quando la concentrazione FAD aumenta, viene attivato il DAO. Le ROS, il sottoprodotto della reazione, danneggiano le cellule ossidando DNA, proteine e lipidi, e promuovendo la senescenza cellulare (figura qui sotto).
Come implicito nel loro nome, le ROS sono molto reattive e si ritiene che abbiano un ruolo nel causare malattie come l'Alzheimer, il Parkinson, i tumori e il diabete, nonché l'invecchiamento. Tuttavia, le ROS funzionano anche in modo benefico nel nostro corpo.
Le basse concentrazioni di ROS aumentano la durata della nostra vita e le ROS vengono usate quando il nostro sistema immunitario elimina gli organismi infettanti. È chiaro che quando le ROS sono sovraprodotte hanno un effetto negativo e si ritiene che le ROS prodotte in condizioni di stress causino malattie e invecchiamento. Questo studio ha rivelato un meccanismo delle ROS che avviene quando la senescenza cellulare è indotta dallo stress.
Fonte: Kobe University (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Taiki Nagano, Shunsuke Yamao, Anju Terachi, Hidetora Yarimizu, Haruki Itoh, Ryoko Katasho, Kosuke Kawai, Akio Nakashima, Tetsushi Iwasaki, Ushio Kikkawa, Shinji Kamada. d-amino acid oxidase promotes cellular senescence via the production of reactive oxygen species. Life Science Alliance, 18 Jan 2019, DOI: 10.26508/lsa.201800045
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