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Da una singola molecola si potrà prevedere quale tipo di demenza è in arrivo
Un singolo monomero tau codifica diverse conformazioni di assemblaggio e ciascuna di esse porta a modelli distinti di patologia.
Gli scienziati che hanno identificato recentemente l'inizio molecolare del morbo di Alzheimer (MA) hanno usato questa scoperta per determinare che dovrebbe essere possibile prevedere quale tipo di demenza si svilupperà nel tempo, una forma di medicina personalizzata per le neurodegenerazioni.
Il nuovo studio della University of Texas Southwestern mostra che singole proteine tau tossiche, che si uniscono e diffondono la degenerazione nel cervello dei pazienti con demenza, hanno forme diverse. Le pieghe che hanno queste molecole contengono informazioni che potrebbero aiutare a diagnosticare - e forse un giorno trattare - la neurodegenerazione nelle prime fasi.
La scoperta arriva da un team di scienziati che si sono uniti questo mese a una nuova rete di collaboratori internazionali finalizzata al miglioramento del trattamento dei disturbi neurodegenerativi. Finanziato dalla Chan Zuckerberg Initiative, il gruppo della UT Southwestern ha il compito di usare le sue recenti scoperte sulla proteina tau per sviluppare strumenti diagnostici clinici.
"La nostra comprensione estesa della struttura delle proteine tau cambia il modo in cui pensiamo di rilevare e curare il MA e le relative demenze", ha detto il dott. Marc Diamond, direttore del Centro Alzheimer e Malattie Neurodegenerative dell'UT Southwestern. "Il passo successivo è tradurre queste conoscenze in semplici test clinici che i medici potranno usare per diagnosticare e infine interrompere il processo di neurodegenerazione nelle sue prime fasi".
Il nuovo studio del Dr. Diamond espande la ricerca del suo laboratorio pubblicata a luglio che ha documentato una 'genesi' strutturale del MA, la base del modo in cui una proteina tau sana cambia forma ed si aggrega ad altre molecole tau per uccidere le cellule cerebrali.
Quest'ultimo studio pubblicato su eLife mostra che le singole molecole tau nocive assumono forme diverse, ciascuna correlata a un tipo distinto di assemblaggio più ampio che si forma e si auto-replica nel cervello. Il laboratorio del Dr. Diamond ha già stabilito in uno studio del 2016 che la struttura di gruppi più grandi di tau determina quale tipo di demenza insorgerà; quali regioni del cervello saranno interessate e con quale rapidità si diffonderà la malattia.
Ma non si sapeva cosa stabiliva queste strutture più grandi. La nuova ricerca rivela che una singola molecola tau che cambia forma all'inizio del processo patologico contiene le informazioni che determinano la configurazione degli assemblaggi più grandi e tossici. Questa scoperta suggerisce che la caratterizzazione della conformazione delle singole molecole tau potrebbe predire quale malattia incipiente sta per arrivare: Alzheimer o altri tipi di demenza?
Gli scienziati hanno fatto queste scoperte estraendo la proteina tau dalle cellule in coltura e dal cervello umano, isolandole come singole molecole e determinando quali tipi di aggregazioni patologiche avrebbero poi prodotto in cellule e topi. Hanno determinato che, contrariamente alle idee precedenti, una singola molecola tau, anziché essere senza una struttura definibile, ha in effetti strutture multiple e stabili che determinano ciascuna quale tipo di assemblaggio patologico si formerà successivamente.
Il team del Dr. Diamond sta cercando di tradurre questi risultati in test clinici che esaminano il sangue o il fluido spinale di un paziente per rilevare i primi segni biologici del tau anormale, prima che i sintomi della perdita di memoria e del declino cognitivo diventino evidenti. Il suo laboratorio sta anche lavorando per sviluppare trattamenti per stabilizzare le molecole di tau in grado di cambiare la forma, impedire loro di aggregarsi o promuovere la loro eliminazione dal cervello.
Un test diagnostico sarà particolarmente importante una volta stabiliti trattamenti efficaci per trattare varie forme di demenza, ha detto.
"Una volta che si sono manifestati gli effetti della neurodegenerazione probabilmente è troppo tardi", ha detto il dottor Diamond, uno dei principali esperti di demenza, accreditato della scoperta che la tau si comporta come un prione, una proteina infettiva che può auto-replicarsi. "Dobbiamo riuscire a diagnosticare il processo in anticipo e conoscere il tipo specifico di neurodegenerazione che si sta verificando, perché è la migliore possibilità che dobbiamo di intervenire con un trattamento personalizzato. Questo è analogo al modo in cui attualmente usiamo la genotipizzazione del tumore per diagnosticare e curare meglio il cancro".
Fonte: UT Southwestern Medical Center (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Apurwa M Sharma, Talitha L Thomas, DaNae R Woodard, Omar M Kashmer, Marc I Diamond. Tau monomer encodes strains. eLife, 2018 DOI: 10.7554/eLife.37813.001
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