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I geni legati all'Alzheimer contribuiscono al danno in modi diversi
Fattori di rischio genetico dell'Alzheimer: per la forma a insorgenza precoce (<5% dei casi) e per quella a insorgenza tarda. (Fonte: National Institute on Aging)
Diversi geni sono implicati nel morbo di Alzheimer (MA): alcuni sono legati alla forma ad esordio precoce, una condizione che si sviluppa dai 30 ai 60 anni, mentre altri sono associati alla forma più comune di insorgenza tardiva della malattia.
Alla fine, tutti i malati di MA sviluppano la demenza e le loro cellule cerebrali muoiono. Ma non tutti i geni legati alla malattia contribuiscono al danno nello stesso modo, e la comprensione dei vari modi in cui i geni specifici portano al danno è importante per sviluppare potenziali trattamenti per prevenire o fermare il MA.
A tal fine, scienziati della Washington University di St. Louis hanno scoperto che i tipi di cellule cerebrali danneggiate dalla malattia variano a seconda dei geni coinvolti. Le loro scoperte sono state pubblicate l'8 giugno sulla rivista Genome Medicine.
"Diversi geni contribuiscono al danno del MA in modi diversi, e stiamo lavorando per identificare bersagli terapeutici per prevenire quel danno", ha detto il ricercatore Carlos Cruchaga PhD, professore associato di psichiatria. "Il MA porta sempre alla morte neuronale, ma potremmo identificare bersagli migliori come terapia, se sappiamo come vari geni contribuiscono al danno".
I ricercatori hanno analizzato campioni di cervello di pazienti deceduti con forme rare e comuni di MA. Le banche dei tessuti includevano anche campioni di persone che non avevano il disturbo.
Come previsto, il cervello dei pazienti di MA conteneva generalmente meno neuroni e un numero maggiore di cellule cerebrali chiamate astrociti. Ma uno sguardo più attento ha mostrato che le "firme" cellulari nel cervello a volte differivano, a seconda dei geni che contribuivano alla malattia.
"Il nostro metodo informatico ha determinato le proporzioni di ogni tipo di cellula - neuroni, astrociti, oligodendrociti, microglia - e ha scoperto che varianti genetiche specifiche erano legate a diverse proporzioni di questi tipi di cellule", ha detto il co-autore Oscar Harari PhD, assistente professore di psichiatria.
Usando un metodo computerizzato, i ricercatori hanno tentato di differenziare gli effetti dei geni e di identificare percorsi che potrebbero essere bersagli terapeutici.
Harari, Cruchaga e i loro colleghi hanno analizzato campioni postmortem ottenuti dalla Mayo Clinic Brain Bank, della Mount Sinai Brain Bank e del Knight Alzheimer's Disease Research Center della Washington University, nonché dai partecipanti deceduti nello studio osservazionale Dominant Inherited Alzheimer Network (DIAN) di persone con mutazioni genetiche che hanno portato al MA ad esordio precoce.
Le mutazioni nei geni APP, PSEN1 e PSEN2 causano il MA ereditato. I campioni di tali pazienti hanno mostrato un numero inferiore di neuroni e un numero più alto di astrociti rispetto ai campioni di persone che avevano il MA, ma non avevano mutazioni in nessuno di questi geni.
I ricercatori hanno trovato modelli simili (più astrociti e meno neuroni) nei pazienti con APOE4, un gene noto per aumentare il rischio di MA ad esordio tardivo. Ma nei portatori di una variante genetica chiamata TREM2, la perdita neuronale non era così pronunciata. Invece, la mutazione TREM2 ha danneggiato le cellule gliali nel cervello.
"Sono in corso molti sforzi per identificare nuovi geni per il MA", ha detto Cruchaga. "Ma una volta identificato un gene, dobbiamo sapere cosa fa nel cervello per capire come provoca la malattia. Dobbiamo anche tenere conto delle proporzioni dei vari tipi di cellule se vogliamo sapere che cosa dovremmo mirare con le terapie".
Usando metodi computerizzati per identificare quali tipi di cellule cerebrali sono presenti nei campioni di tessuto di pazienti deceduti, i ricercatori hanno scoperto che le popolazioni di vari tipi di cellule cerebrali sono diverse, a seconda di quali geni hanno portato allo sviluppo del MA.
Fonte: Jim Dryden in Washington University St. Louis (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Zeran Li, Jorge L. Del-Aguila, Umber Dube, John Budde, Rita Martinez, Kathleen Black, Qingli Xiao, Nigel J. Cairns, Joseph D. Dougherty, Jin-Moo Lee, John C. Morris, Randall J. Bateman, Celeste M. Karch, Carlos Cruchaga and Oscar Harari. Genetic variants associated with Alzheimer’s disease confer different cerebral cortex cell-type population structure. Genome Medicine, Published 8 June 2018, DOI: 10.1186/s13073-018-0551-4
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