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Scoperto perché l'APOE4 favorisce l'Alzheimer e come neutralizzarlo

Scoperto perché l'APOE4 favorisce l'Alzheimer e come neutralizzarlo

Usando cellule di cervello umano, scienziati dei Gladstone Institutes hanno scoperto la causa - e una potenziale soluzione - del fattore di rischio genetico primario per il morbo di Alzheimer (MA): il gene apoE4.


Avere una copia del gene apoE4 aumenta più del doppio la probabilità di una persona di sviluppare il MA e avere due copie del gene aumenta il rischio di 12 volte, rispetto alla versione più comune del gene, l'apoE3.


Il gene apoE4 crea una proteina con lo stesso nome. La proteina apoE4 differisce dalla proteina apoE3 in un solo punto, ma quel singolo cambiamento è sufficiente per alterarne la struttura principale e, quindi, la sua funzione. Gli scienziati non avevano ancora capito perché l'apoE4 sia molto più dannosa per le cellule del cervello rispetto ad altre versioni della proteina.


Con un nuovo studio pubblicato su Nature Medicine, i ricercatori hanno svelato come l'apoE4 conferisce il suo rischio di MA nelle cellule umane del cervello. Sono inoltre riusciti a eliminare il danno causato dall'apoE4, cambiandolo, con una piccola molecola, in una innocua versione di apoE3.

 

Un modello migliore

La maggior parte della ricerca sul MA e sullo sviluppo di farmaci è condotta su topi modelli della malattia. Tuttavia, una serie di fallimenti negli studi clinici ha spinto gli scienziati a rivolgersi ad altri modelli.


"Lo sviluppo di farmaci per il MA è stato in gran parte una delusione negli ultimi 10 anni", afferma l'autore senior Yadong Huang MD/PhD, ricercatore senior e direttore del Center for Translational Advancement dei Gladstone. "Molti farmaci funzionano magnificamente in un modello di topo, ma finora hanno fallito tutti negli studi clinici. Una preoccupazione nel campo è quanto male questi topi-modello imitano la malattia umana".


Invece, Huang ha deciso di usare le cellule umane per modellare la malattia e testare nuovi farmaci. Grazie alla tecnologia delle cellule staminali pluripotenti indotte, il suo team è riuscito a esaminare, per la prima volta, l'effetto dell'apoE4 sulle cellule del cervello umano. Per fare ciò, i ricercatori hanno creato neuroni da cellule della pelle donate dai malati di MA con due copie del gene apoE4, così come da individui sani che avevano due copie del gene apoE3.


I ricercatori hanno confermato che, nei neuroni umani, la proteina malformata apoE4 non riesce a funzionare correttamente ed è tagliata in frammenti che causano malattie nelle cellule. Questo processo si traduce nella serie di problemi riscontrati di solito nel MA, compreso l'accumulo della proteina tau e dei peptidi amiloidi.


In particolare, la presenza di apoE4 non modifica la produzione di amiloide-beta nei neuroni di topo. Ma nelle cellule umane, gli scienziati hanno notato che l'apoE4 ha un effetto molto chiaro sull'aumento della produzione di amiloide-beta, fatto che evidenzia la differenza di specie nel modo in cui l'apoE4 controlla il metabolismo dell'amiloide-beta.


"Esiste un'importante differenza di specie nell'effetto dell'apoE4 sull'amiloide-beta", afferma Chengzhong Wang PhD, il primo autore della ricerca ed ex ricercatore scientifico dei Gladstone. "L'aumento della produzione di amiloide-beta non si vede nei neuroni di topo e potrebbe potenzialmente spiegare alcune delle discrepanze tra i topi e gli esseri umani riguardo l'efficacia dei farmaci. Questa è un'informazione molto importante per lo sviluppo futuro di farmaci".

 

Riparare una proteina tossica

Una volta che gli scienziati hanno confermato che l'apoE4 causa veramente danni nelle cellule umane correlate al MA, è rimasta una domanda chiave: in che modo la presenza dell'apoE4 causa danni alle cellule? La presenza di apoE4 comporta una perdita della normale funzione dell'apoE3 o è l'aggiunta di apoE4 a causare effetti tossici?


"È fondamentale rispondere a questa domanda perché cambia il modo in cui si tratta il problema", spiega Huang, che è anche professore di neurologia e patologia all'Università della California di San Francisco. "Se il danno è causato dalla perdita della funzione di una proteina, si dovrebbe aumentarne il livello ​​per integrare tali funzioni. Ma se l'accumulo di una proteina porta a una funzione tossica, si deve abbassare la produzione della proteina per bloccare il suo effetto dannoso".


Per rispondere a questa domanda, i ricercatori hanno esaminato cellule cerebrali che non producevano alcuna delle due forme di proteina apoE, e i neuroni apparivano e funzionavano proprio come le cellule con apoE3. Tuttavia, quando i ricercatori hanno aggiunto apoE4, le cellule si sono riempite di patologie legate al MA. Questa scoperta indica che è la presenza di apoE4 e non l'assenza di apoE3 a promuovere la malattia.


Infine, i ricercatori hanno cercato dei modi per riparare le anomalie causate dall'apoE4. In un precedente lavoro, Huang e i suoi collaboratori avevano sviluppato una classe di composti in grado di modificare la struttura della proteina apoE4 dannosa in modo che assomigliasse all'innocua proteina apoE3, denominati 'correttori di struttura' dell'apoE4.


Il trattamento dei neuroni apoE4 umani con un correttore di struttura ha eliminato i segni del MA, ripristinato la normale funzione delle cellule e migliorato la sopravvivenza cellulare. Huang sta ora lavorando con i suoi collaboratori nel mondo accademico e nell'industria farmaceutica per migliorare i composti in modo che possano in futuro essere testati su pazienti umani.

 

 

 


Fonte: Dana Smith in Gladstone Institutes (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Chengzhong Wang, Ramsey Najm, Qin Xu, Dah-eun Jeong, David Walker, Maureen E. Balestra, Seo Yeon Yoon, Heidi Yuan, Gang Li, Zachary A. Miller, Bruce L. Miller, Mary J. Malloy & Yadong Huang. Gain of toxic Apolipoprotein E4 effects in Human iPSC-Derived Neurons Is Ameliorated by a Small-Molecule Structure Corrector. Nature Medicine, 2018 DOI: 10.1038/s41591-018-0004-z

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