Rappresentazione artistica di una cellula che esprime il ligando Delta1 (a sinistra) e una cellula che esprime il ligando Delta4 (a destra). Anche se questi due ligandi attivano i recettori cellulari allo stesso modo, lo fanno con diversi modelli nel tempo. In questo modo, una cellula ricevente può decodificare le istruzioni. Fonte: CaltechGli organismi multicellulari come gli esseri umani dipendono dal flusso costante di informazioni scambiate tra le cellule, che coordinano la loro attività al fine di proliferare e differenziarsi.

Decifrare il linguaggio della comunicazione intercellulare è da molto tempo una sfida centrale in biologia.

Ora, gli scienziati del Caltech hanno scoperto che le cellule si sono evolute in modo da trasmettere più messaggi in un singolo percorso (o canale di comunicazione) di quanto si pensasse in precedenza, codificando ritmicamente i messaggi nel tempo.

Il lavoro, condotto nel laboratorio di Michael Elowitz, professore di biologia e bioingegneria, ricercatore  dell'Howard Hughes Medical Institute e funzionario esecutivo d'ingegneria biologica, è descritto in un articolo dell'8 febbraio su Cell.

In particolare, gli scienziati hanno studiato un sistema di comunicazione cruciale chiamato "Notch", che viene usato in quasi tutti i tessuti animali. I malfunzionamenti nel percorso Notch contribuiscono a vari tumori e malattie dello sviluppo, rendendolo un obiettivo desiderabile per studiare lo sviluppo di farmaci.

Le cellule conversano usando molecole specializzate in comunicazione, chiamate ligandi, che interagiscono con corrispondenti antenne molecolari chiamate recettori. Quando una cellula usa il percorso Notch per comunicare istruzioni ai suoi vicini (per esempio, dicendo loro di dividersi o di differenziarsi in un tipo di cellula diverso), la cellula che invia il messaggio produrrà alcuni ligandi Notch sulla sua superficie.

Questi ligandi si legano quindi ai recettori Notch incorporati sulla superficie delle cellule vicine, inducendo i recettori a rilasciare molecole modificanti il ​​gene chiamate 'fattori di trascrizione' all'interno della loro cellula. I fattori di trascrizione vanno nel nucleo della cellula, dove è memorizzato il DNA della cellula e attivano geni specifici. Il sistema Notch consente quindi alle cellule di ricevere segnali dai loro vicini e di modificare di conseguenza la loro espressione genica.

I ligandi incitano l'attivazione dei fattori di trascrizione modificando la struttura dei recettori in cui si collegano. Tutti i ligandi modificano i loro recettori in modo simile e attivano gli stessi fattori di trascrizione in una cellula ricevente, e per questo motivo, gli scienziati in genere avevano assunto che la cellula ricevente non avrebbe dovuto essere in grado di determinare in modo affidabile quale ligando l'attivava, e quindi quale messaggio riceveva.

Il primo autore Elowitz Nagarajan (Sandy) Nandagopal, afferma:

"A prima vista, l'unica spiegazione su come le cellule discriminano tra due ligandi, quando lo fanno, sembra essere che devono in qualche modo rilevare con precisione le differenze nel modo in cui i due ligandi attivano il recettore.

"Tuttavia, tutte le prove acquisite finora suggeriscono che, a differenza di telefoni cellulari o radio, le cellule hanno molti più problemi ad analizzare in modo preciso i segnali in ingresso. Di solito sono molto brave a distinguere tra la presenza o l'assenza di segnale, ma non molto di più. In questo senso, il messaggiare delle cellule assomiglia di più all'invio di segnali di fumo, che non ai messaggi di testo.

"Quindi, la domanda è, come fa la cellula a differenziare tra due ligandi, che sembrano sbuffi simili di fumo in lontananza?".

Nandagopal e i suoi collaboratori si sono chiesti se la risposta fosse nel modello temporale dell'attivazione Notch da parte di diversi ligandi, in altre parole, come viene emesso il "fumo" nel tempo. Per testare questa ipotesi, il team ha sviluppato un nuovo sistema basato su video attraverso il quale potevano registrare il segnale in tempo reale in ogni singola cellula. Marcando i recettori e i ligandi con proteine ​​fluorescenti, il team è riuscito a osservare come interagivano le molecole mentre stava avvenendo la segnalazione.

Il team ha studiato due ligandi Notch chimicamente simili, soprannominati Delta1 e Delta4. Hanno scoperto che, nonostante la somiglianza dei ligandi, i due attivavano lo stesso recettore con schemi temporali sorprendentemente diversi. I ligandi Delta1 attivavano contemporaneamente gruppi interi di recettori, inviando improvvisi scoppi di fattori di trascrizione tutti in una volta fino al nucleo, come un segnale di fumo costituito da pochi sbuffi giganti. Dall'altra parte, i ligandi Delta4 attivavano singoli recettori in modo sostenuto, inviando un flusso costante di singoli fattori di trascrizione al nucleo, come un flusso costante di fumo.

Questi due schemi sono la chiave per codificare diverse istruzioni per la cellula, dicono i ricercatori. In effetti, questo meccanismo permette ai due ligandi di comunicare messaggi radicalmente diversi. Analizzando gli embrioni di pollo, gli autori hanno scoperto che Delta1 attivava la produzione di muscoli addominali, mentre Delta4 inibiva fortemente questo processo nelle stesse cellule.

Elowitz afferma:

"Le cellule parlano solo una manciata di linguaggi molecolari diversi, ma devono lavorare insieme per svolgere un'incredibile varietà di compiti. In genere riteniamo che questi linguaggi siano estremamente semplici, e che le cellule possano fondamentalmente solo grugnire l'una all'altra: osservando le cellule nel processo di comunicazione, possiamo vedere che questi linguaggi sono più sofisticati e hanno un vocabolario più ampio di quanto abbiamo mai pensato. E questa è probabilmente solo la punta di un iceberg della comunicazione intercellulare".