Associazione Alzheimer ONLUS logo

Ricerche

Perché i farmaci di Alzheimer funzionano in laboratorio ma non nei pazienti?

Perché i farmaci di Alzheimer funzionano in laboratorio ma non nei pazienti?

Nel cervello dei malati di Morbo di Alzheimer (MA) si accumula una quantità tremenda di peptide amiloide-β (Aβ), un peptide di ~40 aminoacidi, e gli inibitori della γ-secretasi sono stati progettati per inibire l'attività enzimatica che lo produce.


Si credeva che gli inibitori della γ-secretasi, riducendo la produzione di Aβ, fossero in grado di trattare l'MA (la cosiddetta «ipotesi Aβ»). In realtà, sono stati condotti quasi 50 studi clinici su potenziali farmaci inibitori della γ-secretasi per l'MA o per diversi tipi di cancro e nessuno di loro ha avuto successo, tranne due che sono attualmente in corso.


Gli scienziati dell'Università di Osaka hanno scoperto che alcuni inibitori potenziali della γ-secretasi (gamma-secretasi), come il semagasestat, che sono stati usati in grandi studi clinici conclusi con un fallimento, non funzionano come veri inibitori, come previsto originariamente, ma al contrario causano l'accumulo di Aβ intraneuronale tossico.


Lo hanno dimostrato con un metodo originale che misura i prodotti intracellulari diretti della γ-secretasi. Il loro commento è che l'applicazione del loro metodo di valutazione può contribuire a sviluppare farmaci efficaci per l'MA. Lo studio è disponibile su Cell Reports e fornisce una spiegazione del motivo per cui le sperimentazioni cliniche per i farmaci dell'MA sono falliti e fanno nuova luce sulla discordanza tra i risultati preclinici e quelli clinici.


"L'Aβ si accumula nel cervello nelle prime fasi dell'MA", spiega Masayasu Okochi, assistente professore dell'Università di Osaka, esperto della malattia, che ha gestito il progetto. "La generazione di Aβ si basa sull'attività della presenilina / γ-secretasi che media la produzione cellulare di Aβ".


Delle promettenti serie di farmaci per l'MA facevano parte gli inibitori della γ-secretasi, come il semagasestat. Tuttavia, una sperimentazione clinica che è iniziata quasi 10 anni fa è stata fermata quasi subito poiché si è accertato non solo che il semagacestat non dà benefici, ma i pazienti che hanno ricevuto il farmaco hanno mostrato una esacerbazione dei sintomi rispetto al gruppo placebo. Questa constatazione ha messo un grande punto di domanda sull'«ipotesi Aβ».


Per comprendere questo risultato sorprendente, Okochi ha valutato se il semagacestat è realmente un inibitore della β-secretasi. In questo studio, lui e i colleghi hanno rivelato che in realtà il semagacestat non inibisce la funzione puntata, cioè la scissione eseguita dalla γ-secretasi (γ-cleavage). Ciò che ha permesso loro di acquisire questa scoperta inaspettata è il metodo originale usato dal team, che può misurare prodotti diretti della γ-secretasi (peptidi di 3/5 piccoli residui di aminoacidi chiamati «sottoprodotti-γ» o sottoprodotti-gamma).


Sorprendentemente, gli inibitori analoghi della γ-secretasi di stato non-transizione, compreso il semagasestat, non hanno diminuito, ma hanno aumentato i livelli di sottoprodotti-γ. Questo risultato ha infranto la convinzione che questi composti inibiscano veramente la funzione proteolitica della γ-secretasi e hanno indotto i ricercatori a 'guardare' all'interno dei neuroni per ulteriori valutazioni.


Come previsto dal livello più alto di sottoprodotti-γ, è stato trovato un accumulo di Aβ all'interno dei neuroni derivanti da cellule iPS umane e vari tipi di cellule coltivate, anche se il semagacestat ha effettivamente diminuito l'Aβ secreto, come riferito in precedenza. Questi risultati hanno suggerito a Okochi che il semagacestat non è in realtà un inibitore della γ-secretasi, e per questo nello studio usa il termine «pseudo-inibitore γ-secretasi». I test clinici del semagacestat tendevano a giudicare il farmaco in base alla secrezione di Aβ ma non dai sottoprodotti-γ, fatto che potrebbe spiegare perché gli pseudo-inibitori γ-secretasi sono stati ripetutamente classificati erroneamente.


"Abbiamo trovato che il tipo di dosaggio offre risultati diversi. Nel nostro dosaggio abbiamo trovato sottoprodotti-γ nella membrana cellulare. Il semagacestat può impedire il rilascio di sottoprodotti-γ dalla membrana, ma non la generazione di sottoprodotti-γ", ha detto Okochi, osservando che, ironia della sorte, in base alle sue conclusioni gli esperimenti clinici falliti confermano l'ipotesi Aβ.


"Credo che normalizzare la produzione e la secrezione di Aβ mediante l'affilatura della γ-secretasi è l'approccio giusto per curare l'MA. I nostri test suggeriscono che la terapia molecolare mirata dovrebbe essere accuratamente controllata da tutti gli angoli prima della sua applicazione agli studi clinici. La nuova funzione della γ-secretasi suggerita in questo studio richiede ulteriori analisi, che contribuiranno allo sviluppo di farmaci efficaci per l'MA e per diversi tipi di cancro", ha detto.

 

 

 


Fonte: Osaka University (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Shinji Tagami, Kanta Yanagida, Takashi S. Kodama, Mako Takami, Naoki Mizuta, Hiroshi Oyama, Kouhei Nishitomi, Yu-wen Chiu, Toru Okamoto, Takeshi Ikeuchi, Gaku Sakaguchi, Takashi Kudo, Yoshiharu Matsuura, Akio Fukumori, Masatoshi Takeda, Yasuo Ihara, Masayasu Okochi. Semagacestat Is a Pseudo-Inhibitor of γ-Secretase. Cell Reports, 2017; 21 (1): 259 DOI: 10.1016/j.celrep.2017.09.032

Copyright: Tutti i diritti di eventuali testi o marchi citati nell'articolo sono riservati ai rispettivi proprietari.

Liberatoria: Questo articolo non propone terapie o diete; per qualsiasi modifica della propria cura o regime alimentare si consiglia di rivolgersi a un medico o dietologo. Il contenuto non rappresenta necessariamente l'opinione dell'Associazione Alzheimer onlus di Riese Pio X ma solo quella dell'autore citato come "Fonte". I siti terzi raggiungibili da eventuali colelgamenti contenuti nell'articolo e/o dagli annunci pubblicitari sono completamente estranei all'Associazione, il loro accesso e uso è a discrezione dell'utente. Liberatoria completa qui.

Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

Annuncio pubblicitario

NOTA! Questo sito utilizza i cookie e tecnologie simili.

Se non si modificano le impostazioni del browser, l'utente accetta. Per saperne di piu'

Approvo

Privacy e sicurezza dati - Informativa ex Art. 13 D. Lgs. 196/03

Gentile visitatore,

l'Associazione tratterà i Tuoi dati personali nel rispetto del D. Lgs. 196/G3 (Codice della privacy), garantendo la riservatezza e la protezione dei dati.

Finalità e modalità del trattamento: I dati personali che volontariamente deciderai di comunicarci, saranno utilizzati esclusivamente per le attività del sito, per la gestione del rapporto associativo e per l'adempimento degli obblighi di legge. I trattamenti dei dati saranno svolti in forma cartacea e mediante computer, con adozione delle misure di sicurezza previste dalla legge. I dati non saranno comunicati a terzi né saranno diffusi.

Dati sensibili: Il trattamento di dati sensibili ex art. 1, lett. d del Codice sarà effettuato nei limiti di cui alle autorizzazioni del Garante n. 2/08 e n. 3/08, e loro successive modifiche.

Diritti dell'interessata/o: Nella qualità di interessato, Ti sono garantiti tutti i diritti specificati all'art. 7 del Codice, tra cui il diritto di chiedere e ottenere l'aggiornamento, la rettificazione o l'integrazione dei dati, la cancellazione, la trasformazione in forma anonima o il blocco dei dati trattati in violazione di legge, e il diritto di opporsi, in tutto o in parte, per motivi legittimi, al trattamento dei dati personali che Ti riguardano.

Titolare del trattamento è l'Associazione di volontariato "Associazione Alzheimer o.n.l.u.s.”, con sede a Riese Pio X – Via Schiavonesca, 13 – telefax 0423 750 324.

Responsabile del trattamento è la segretaria dell’Associazione in carica.

Gestione «cookies»

Un cookie è una breve stringa di testo che il sito web che si sta visitando salva automaticamente sul computer dell'utente. I cookies sono utilizzati dagli amministratori di molti siti web per migliorarne funzionamento ed efficienza e per raccogliere dati sui visitatori.

Il nostro sito non utilizza i cookies per identificare i visitatori, ma per raccogliere informazioni al fine di arricchirne i contenuti e rendere il sito più fruibile.

Come cambiare le impostazioni del browser per la gestione dei cookies

È possibile decidere se permettere ai siti web che vengono visitati di installare i cookies modificando le impostazioni del browser usato per la navigazione. Se hai già visitato il nostro sito, alcuni cookies potrebbero essere già stati impostati automaticamente sul tuo computer. Per sapere come eliminarli, clicca su uno dei link qui di seguito:

Notizie da non perdere

Il girovita può predire il rischio di demenza?

6.11.2019

Il primo studio di coorte su larga scala di questo tipo ha esaminato il legame tra il girovita in...

Pressione bassa potrebbe essere uno dei colpevoli della demenza

2.10.2019

Invecchiando, le persone spesso hanno un declino della funzione cerebrale e spesso si pr...

Ricetta per una vita felice: ingredienti ordinari possono creare lo straordina…

9.09.2019

Se potessi porre ad ogni essere umano sulla Terra una domanda - qual è la ricetta per u...

I dieci psicobiotici di cui hai bisogno per un cervello felice

9.09.2019

Psicobiotici? Cosa sono gli psicobiotici?? Bene, cosa penseresti se io dicessi che la tu...

La nostra identità è definita dal nostro carattere morale

24.06.2019

Ti sei mai chiesto cos'è che ti rende te stesso? Se tutti i tuoi ricordi dovessero svan...

Lavati i denti, posticipa l'Alzheimer: legame diretto tra gengivite e malattia

4.06.2019

Dei ricercatori hanno stabilito che la malattia gengivale (gengivite) ha un ruolo decisi...

LATE: demenza con sintomi simili all'Alzheimer ma con cause diverse

3.05.2019

È stato definito un disturbo cerebrale che imita i sintomi del morbo di Alzheimer (MA)...

Nessuna cura per l'Alzheimer nel corso della mia vita

26.04.2019

La Biogen ha annunciato di recente che sta abbandonando l'aducanumab, il suo farmaco in ...

Il caregiving non fa male alla salute come si pensava, dice uno studio

11.04.2019

Per decenni, gli studi nelle riviste di ricerca e la stampa popolare hanno riferito che ...

Sciogliere il Nodo Gordiano: nuove speranze nella lotta alle neurodegenerazion…

28.03.2019

Con un grande passo avanti verso la ricerca di un trattamento efficace per le malattie n...

Stimolazione dell'onda cerebrale può migliorare i sintomi di Alzheimer

15.03.2019

Esponendo i topi a una combinazione unica di luce e suono, i neuroscienziati del Massach...

Scoperto nuovo colpevole del declino cognitivo nell'Alzheimer

7.02.2019

È noto da tempo che i pazienti con morbo di Alzheimer (MA) hanno anomalie nella vasta r...

Districare la tau: ricercatori trovano 'obiettivo maneggiabile' per curare l'A…

30.01.2019

L'accumulo di placche di amiloide beta (Aβ) e grovigli di una proteina chiamata tau nel...

Dott. Perlmutter: Sì, l'Alzheimer può essere invertito!

6.12.2018

Sono spesso citato affermare che non esiste un approccio farmaceutico che abbia un'effic...

'Evitare l'Alzheimer potrebbe essere più facile di quanto pensi'

16.11.2018

Hai l'insulino-resistenza? Se non lo sai, non sei sola/o. Questa è forse la domanda pi...

Nuove case di cura: 'dall'assistenza fisica, al benessere emotivo'

5.11.2018

Helen Gosling, responsabile delle operazioni della Kingsley Healthcare, con sede a Suffo...

Marito riferisce un miglioramento 'miracoloso' della moglie con Alzheimer

28.09.2018

Una donna di Waikato (Nuova Zelanda) potrebbe essere la prima persona al mondo a miglior...

L'esercizio fisico genera nuovi neuroni cerebrali e migliora la cognizione nel…

10.09.2018

Uno studio condotto dal team di ricerca del Massachusetts General Hospital (MGH) ha scop...

Ecco perché alcune persone con marcatori cerebrali di Alzheimer non hanno dem…

17.08.2018

Un nuovo studio condotto all'Università del Texas di Galveston ha scoperto perché alcu...

3 modi per trasformare l'auto-critica in auto-compassione

14.08.2018

Hai mai sentito una vocina parlare nella tua testa, riempiendoti di insicurezza? Forse l...

Il 'Big Bang' dell'Alzheimer: focus sulla tau mortale che cambia forma

11.07.2018

Degli scienziati hanno scoperto un "Big Bang" del morbo di Alzheimer (MA) - il punto pre...

36 abitudini quotidiane che riducono il rischio di Alzheimer

2.07.2018

Sapevi che mangiare carne alla griglia potrebbe aumentare il rischio di demenza? O che s...

Molecola 'anticongelante' può impedire all'amiloide di formare placche

27.06.2018

La chiave per migliorare i trattamenti per le lesioni e le malattie cerebrali può essere nelle m...

Capire l'origine dell'Alzheimer, cercare una cura

30.05.2018

Dopo un decennio di lavoro, un team guidato dal dott. Gilbert Bernier, ricercatore di H...

Scoperto perché l'APOE4 favorisce l'Alzheimer e come neutralizzarlo

10.04.2018

Usando cellule di cervello umano, scienziati dei Gladstone Institutes hanno sco...

Demenza: mantenere vive le amicizie quando i ricordi svaniscono

16.01.2018

C'è una parola che si sente spesso quando si parla con le famiglie di persone con demen...

Un segnale precoce di Alzheimer potrebbe salvarti la mente

9.01.2018

L'Alzheimer è una malattia che ruba più dei tuoi ricordi ... ruba la tua capacità di ...

Ritmi cerebrali non sincronizzati nel sonno fanno dimenticare gli anziani

18.12.2017

Come l'oscillazione della racchetta da tennis durante il lancio della palla per servire un ac...

I possibili collegamenti tra sonno e demenza evidenziati dagli studi

24.11.2017

Caro Dottore: leggo che non dormire abbastanza può aumentare il rischio di ...

Chiarito il meccanismo che porta all'Alzheimer e come fermarlo

30.08.2017

Nel cervello delle persone con Alzheimer ci sono depositi anomali di proteine ​​amiloide-beta...

Scienziati dicono che si possono recuperare i 'ricordi persi' per l'Alzheimer

4.08.2017

Dei ricordi dimenticati sono stati risvegliati nei topi con Alzheimer, suggerendo che la...

Alzheimer, Parkinson e Huntington condividono una caratteristica cruciale

26.05.2017

Uno studio eseguito alla Loyola University di Chicago ha scoperto che delle proteine ​...

Immagini mai viste prima delle prime fasi dell'Alzheimer

14.03.2017

I ricercatori dell'Università di Lund in Svezia, hanno utilizzato il sincrotrone MAX IV...

Studio dimostra il ruolo dei batteri intestinali nelle neurodegenerazioni

7.10.2016

L'Alzheimer (AD), il Parkinson (PD) e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) sono tutte ...

Il Protocollo Bredesen: si può invertire la perdita di memoria dell'Alzheimer…

16.06.2016

I risultati della risonanza magnetica quantitativa e i test neuropsicologici hanno dimostrato dei...

Alzheimer e le sue proteine: bisogna essere in due per ballare il tango

21.04.2016

Per anni, i neuroscienziati si sono chiesti come fanno le due proteine ​​anomale ami...

Scoperto il punto esatto del cervello dove nasce l'Alzheimer: non è l'ippocam…

17.02.2016

Una regione cruciale ma vulnerabile del cervello sembra essere il primo posto colpito da...

10 cose da non fare con i malati di Alzheimer

10.12.2015

Mio padre aveva l'Alzheimer.

Vederlo svanire è stata una delle esperienze più difficili...

Vecchio farmaco per l'artrite reumatoide suscita speranze come cura per l'Alzh…

22.09.2015

Scienziati dei Gladstone Institutes hanno scoperto che il salsalato, un farmaco usato per trattar...

La consapevolezza di perdere la memoria può svanire 2-3 anni prima della comp…

27.08.2015

Le persone che svilupperanno una demenza possono cominciare a perdere la consapevolezza dei propr...

Con l'età cala drasticamente la capacità del cervello di eliminare le protei…

31.07.2015

Il fattore di rischio più grande per l'Alzheimer è l'avanzare degli anni. Dopo i 65, il rischio...

L'esercizio fisico dà benefici cognitivi ai pazienti di Alzheimer

29.06.2015

Nel primo studio di questo tipo mai effettuato, dei ricercatori danesi hanno dimostrato che l'ese...

I ricordi più belli e appassionati sono i primi a sparire nell'Alzheimer

17.06.2015

Ricercatori della Johns Hopkins University hanno pubblicato un nuovo studio questa settimana sugl...

Ricercatori del MIT recuperano con la luce i ricordi 'persi'

29.05.2015

I ricordi che sono stati "persi" a causa di un'amnesia possono essere richiamati attivando le cel...

Trovato legame tra amiloide-beta e tau: è ora possibile una cura per l'Alzhei…

27.04.2015

Dei ricercatori hanno assodato come sono collegate delle proteine che hanno un ruolo chiave nell...

Le cellule immunitarie sono un alleato, non un nemico, nella lotta all'Alzheim…

30.01.2015

L'amiloide-beta è una proteina appiccicosa che si aggrega e forma picc...

I ricordi perduti potrebbero essere ripristinati: speranza per l'Alzheimer

21.12.2014

Una nuova ricerca effettuata alla University of California di ...

Colpi in testa rompono i 'camion della spazzatura' del cervello accelerando la…

5.12.2014

Un nuovo studio uscito ieri sul Journal of Neuroscience dimost...

Riprogrammare «cellule di supporto» in neuroni per riparare il cervello adul…

21.11.2014

La porzione del cervello adulto responsabile del pensiero complesso, la corteccia cerebrale, non ...

Smontata teoria prevalente sull'Alzheimer: dipende dalla Tau, non dall'Amiloid…

2.11.2014

Una nuova ricerca che altera drasticamente la teoria prevalente sull'or...

Preoccupazione, gelosia e malumore alzano rischio di Alzheimer per le donne

6.10.2014

Le donne che sono ansiose, gelose o di cattivo umore e angustiate in me...

Invertita per la prima volta la perdita di memoria associata all'Alzheimer

1.10.2014

La paziente uno aveva avuto due anni di perdita progressiva di memoria...

Rivelato nuovo percorso che contribuisce all'Alzheimer ... oppure al cancro

21.09.2014

Ricercatori del campus di Jacksonville della Mayo Clinic hanno scoperto...