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Una possibile strategia contro l'Alzheimer? Stabilizzare il gene TREM2

Una possibile strategia contro l'Alzheimer? Stabilizzare il gene TREM2

Un gene chiamato TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2 - recettore di innesco espresso su cellule mieloidi 2) è associato a numerose malattie neurodegenerative, come l'Alzheimer, la degenerazione lobare frontotemporale, il Parkinson e la malattia di Nasu-Hakola.


Ancora di recente una rara mutazione nel gene ha dimostrato di aumentare il rischio di sviluppare l'Alzheimer.


Due gruppi di ricerca, l'uno indipendente dall'altro, hanno ora rivelato il meccanismo molecolare che sta dietro a questa mutazione. Le loro ricerche, pubblicate ieri su EMBO Molecular Medicine, chiariscono il ruolo del TREM2 nella funzione cerebrale normale e suggeriscono un nuovo obiettivo terapeutico nel trattamento dell'Alzheimer.


Il morbo di Alzheimer, come altre malattie neurodegenerative, è caratterizzato dall'accumulo di aggregati proteici specifici nel cervello. Le cellule immunitarie cerebrali specializzate chiamate microglia si sforzano di contrastare questo processo inglobando l'accumulo tossico. Ma quando il cervello invecchia, le microglia alla fine perdono terreno e non riescono a liberarsi di tutto il materiale dannoso.


Il TREM2 è attivo sulle microglia e consente loro di svolgere la loro funzione protettiva. La proteina [codificata dal gene TREM2] circonda la membrana delle cellule microglia e usa la sua regione esterna per rilevare cellule morenti o lipidi associati ad aggregati proteici tossici. Successivamente, la TREM2 viene tagliata in due. La parte esterna viene tolta dalla proteina e rilasciata, mentre la parte rimanente, ancora presente nella membrana cellulare, è degradata.


Per capire meglio la funzione di TREM2, i due gruppi di ricerca hanno approfondito la scissione. Sono stati guidati da Christian Haass del Centro Tedesco Malattie Neurodegenerative alla Ludwig-Maximilians-Universität di Monaco di Baviera e da Damian Crowther del gruppo IMED Neuroscience di AstraZeneca a Cambridge (GB), insieme ai colleghi  dell'Università di Toronto e dellUniversità di Cambridge (GB).


Con approcci tecnologici diversi, entrambi i gruppi hanno determinato innanzitutto il sito esatto di distacco delle proteine ​​e hanno trovato che è l'aminoacido 157, non proprio uno sconosciuto. Proprio di recente, ricercatori cinesi hanno scoperto che una mutazione in questa posizione esatta, indicata come p.H157Y, aumenta il rischio di Alzheimer. Nell'insieme, queste osservazioni indicano che la scissione proteica è disturbata nel mutante p.H157 e che questa alterazione favorisce lo sviluppo della malattia.


Come passo successivo, i gruppi di Haass e Crowther hanno esaminato più da vicino le proprietà biochimiche della proteina mutante p.H157Y. Hanno trovato che il mutante è tagliato più rapidamente della versione sana della proteina. "Le nostre scoperte ci danno il meccanismo molecolare dettagliato del modo in cui questa mutazione rara altera la funzione di TREM2 e quindi facilita la progressione dell'Alzheimer", ha detto Crowther.


Anche se la maggior parte delle mutazioni TREM2 influenza la produzione di proteine, il meccanismo dietro la p.H157Y è un po' diverso. La mutazione p.H157Y permette alla proteina di essere fabbricata correttamente e trasportata alla superficie della cellula microglia, ma poi viene scissa troppo rapidamente. "Il risultato finale è lo stesso. In entrambi i casi, c'è troppo poca proteina TREM a piena lunghezza sulla microglia", ha detto Haass. "Ciò suggerisce che la stabilizzazione della TREM2, rendendola meno suscettibile alla scissione, può essere una strategia terapeutica vitale".

 

 

 


Fonte: EMBO.org (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:

  • Kai Schlepckow, Gernot Kleinberger, Akio Fukumori, Regina Feederle, Stefan F Lichtenthaler, Harald Steiner and Christian Haass. An Alzheimer-associated TREM2 variant occurs at the ADAM cleavage site and affects shedding and phagocytic function. EMBO Molecular Medicine, 30/8/2017, DOI: 10.15252/emmm.201707672
  • Peter Thornton, Jean Sevalle, Mike J Deery, Graham Fraser, Ye Zhou, Sara Ståhl, Elske H Franssen, Roger B Dodd, Seema Qamar, Beatriz Gomez Perez-Nievas, Louise SC Nicol, Susanna Eketjäll, Jefferson Revell, Clare Jones, Andrew Billinton, Peter H St George-Hyslop, Iain Chessell and Damian C Crowther. TREM2 shedding by cleavage at the H157-S158 bond is accelerated for the Alzheimer's disease-associated H157Y variant. EMBO Molecular Medicine, 30 Aug 2017, DOI: 10.15252/emmm.201707673

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