Cellula microglia con struttura fagocitica (in azzurro) contenente proteine sinaptiche (in rosso). Fonte: UZH

Per la prima volta, ricercatori dell'Università di Zurigo dimostrano un effetto sorprendente delle microglia, le cellule-spazzino del cervello: se queste cellule mancano della proteina TDP-43, non solo rimuovono le placche di Alzheimer, ma anche le sinapsi. La rimozione delle sinapsi da parte di queste cellule presumibilmente porta alla neurodegenerazione dell'Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative.

Come altri disturbi neurodegenerativi, l'Alzheimer è una malattia in cui peggiorano progressivamente le abilità cognitive delle persone afflitte. La ragione è la crescente perdita di sinapsi, i punti di contatto dei neuroni nel cervello. Nel caso dell'Alzheimer, alcuni frammenti di proteine, i peptidi di amiloide-β, sono ritenuti la causa della morte dei neuroni. Questi frammenti di proteine ​​si accumulano e formano le placche caratteristiche della malattia.

Le voraci cellule microglia distruggono le sinapsi del cervello

Insieme a ricercatori di Gran Bretagna e Stati Uniti, il gruppo di Lawrence Rajendran dell'Istituto di Medicina Riabilitativa dell'Università di Zurigo dimostra ora che le cellule microglia disfunzionali contribuiscono alla perdita di sinapsi nell'Alzheimer e in altre malattie neurodegenerative.

Queste cellule-spazzino di solito monitorano la funzione dei neuroni nel cervello rimuovendo le sinapsi in eccesso durante l'età dello sviluppo o gli aggregati tossici della proteina. Fino ad ora è rimasto controverso il loro ruolo nei disturbi neurodegenerativi.

Nella prima fase, i ricercatori hanno esaminato l'effetto che alcuni geni di rischio di Alzheimer hanno sulla produzione del peptide amiloide-β. Non hanno trovato alcun effetto sui neuroni. Ciò ha portato i ricercatori a esaminare la funzione di questi geni di rischio nelle cellule microglia e hanno fatto una scoperta: se spegnevano il gene della proteina TDP-43 in queste cellule-spazzino, queste cellule rimuovevano l'amiloide-β in modo molto efficiente.

Ciò è dovuto al fatto che la mancanza di proteina TDP-43 nelle microglia porta ad una maggiore attività di pulitura, chiamata 'fagocitosi'.

La proteina TDP-43 regola l'attività delle cellule-spazzino

Nella fase successiva, i ricercatori hanno usato topi modello di Alzheimer e, anche in questo caso, hanno spento la TDP-43 nelle microglia osservando ancora una volta che le cellule hanno eliminato efficacemente l'amiloide-β. Con sorpresa però, l'aumento di attività di pulitura delle microglia nei topi ha portato anche a una significativa contemporanea perdita di sinapsi. Questa perdita di sinapsi si è verificata anche nei topi, che non producono amiloide umana.

Questa scoperta che l'aumento della fagocitosi delle microglia può indurre la perdita di sinapsi ha portato i ricercatori a ipotizzare che forse, durante l'invecchiamento, le microglia disfunzionali potrebbero mostrare un'attività fagocitica aberrante. "La privazione dei nutrienti, o il meccanismo simile alla fame tipico dell'invecchiamento, potrebbero migliorare il meccanismo fagocitico nelle microglia e questo potrebbe portare alla perdita sinaptica", ipotizza Lawrence Rajendran.

Ruolo diretto nella neurodegenerazione

I risultati mostrano che il ruolo delle cellule microglia nelle malattie neurodegenerative come l'Alzheimer è stato finora sottovalutato. Non si limita ad influenzare il decorso della malattia, attraverso reazioni infiammatorie e il rilascio di molecole neurotossiche come si era assunto in precedenza. Al contrario, questo studio dimostra che possono indurre attivamente la neurodegenerazione.

"La disfunzione delle cellule microglia può essere un motivo importante per cui molti farmaci di Alzheimer riducono le placche di amiloide nei test clinici, ma le funzioni cognitive nei pazienti non migliorano", dice Rajendran.

Questo lavoro è stato finanziato dalla Swiss National Science Foundation, dalla Fondazione Velux, dalla Fondazione Synapsis, dal Cure Alzheimer Fund e dal Forschungskredit dell'Università di Zurigo.