Immagini confocali di cellule (verde), e del corrispondente assorbimento di lipoproteine in quelle cellule (rosso). Rispetto alle cellule con la forma wild type (WT) di TREM2, quelle con forme mutanti di TREM2 (Y38C, R47H, R62H, ecc) assorbono meno lipoproteine. (Fonte: Felix Yeh, PhD, et al.)

Le persone con una copia variante del gene TREM2 hanno un aumento del rischio di sviluppare l'Alzheimer, ma i ricercatori stanno solo ora iniziando a capire perché.

Uno studio della Genentech ha scoperto dettagli del modo in cui un tipo di cellule immunitarie aiuta il cervello a sbarazzarsi dei piccoli aggregati di amiloide-beta che possono raggrupparsi, formando le placche caratteristiche del morbo.

I ricercatori hanno scritto ieri 20 Luglio su Neuron di aver scoperto che mutazioni del TREM2 possono alterare l'attività delle cellule immunitarie che eliminano la placca, lo stesso che possono a fare gli altri due geni già noti per aumentare il rischio di Alzheimer: APOE e APOJ (clusterina).

"Penso che stiamo solo scalfendo la superficie di ciò che fa il TREM2", ha detto Morgan Sheng, l'autore senior della ricerca e vicepresidente di Neuroscienze alla Genentech.

Nelle persone sane, le cellule immunitarie chiamate microglia pattugliano il cervello, circondando e inghiottendo le potenziali minacce. Una ricerca pubblicata lo scorso Maggio aveva scoperto che i topi con una mutazione nel gene TREM2 hanno le microglia che non riescono a circondare in modo efficiente i depositi di amiloide (DOI: 10.1016 / j.neuron.2016.05.003).

Gli scienziati sanno che il gene TREM2 codifica una proteina recettrice situata sulla superficie delle microglia e quando alcune molecole si legano al TREM2, possono stimolare l'attività delle microglia.

Nel loro studio, Sheng e colleghi hanno eseguito una selezione su un micro-insieme obiettivo di proteine composto da 1.559 proteine ​​extracellulari, per vedere quali possono legarsi e interagire con il TREM2. Hanno trovato un gruppo selezionato di lipoproteine ​con questa capacità, che comprende le LDL (lipoproteine ​​a bassa densità) e le apolipoproteine ​​APOE e APOJ (entrambi i fattori di rischio dell'Alzheimer).

"Le lipoproteine ​​galleggiano nel sangue, e il loro scopo è quello di portare il colesterolo o i lipidi da una cellula all'altra; come tutti sappiamo, troppo LDL è associato al colesterolo alto e a un aumento del rischio di malattie cardiovascolari", spiega Sheng. "Le lipoproteine ​​ci sono anche nel cervello, ma sappiamo meno del loro ruolo lì".

Usando cellule purificate di topi, i ricercatori hanno esplorato il modo con cui le microglia reagiscono agli aggregati di amiloide-beta in condizioni diverse. Il team ha scoperto che le microglia potrebbero fagocitare gli aggregati di amiloide-beta in modo più efficiente in presenza di LDL e APOJ, perché le lipoproteine ​​formano complessi con gli aggregati di amiloide-beta. L'assorbimento dei complessi di lipoproteine/amiloide-beta ​​da parte delle microglia dipende dal TREM2.

"E' stata una sorpresa vedere che l'amiloide-beta è inghiottito in modo molto più efficiente quando è legato nel complesso lipoproteine, piuttosto che quando gli aggregati di amiloide-beta sono liberi e nudi", dice Sheng.

In un altro esperimento, i ricercatori hanno testato i campioni di sangue di volontari per vedere come le varianti del gene TREM2 possono cambiare il modo in cui le cellule umane gestiscono le lipoproteine e l'amiloide-beta. Anche se non sono riusciti ad ottenere microglia dai volontari, sono riusciti a testare il TREM2 presente sulla superficie dei macrofagi, cellule immunitarie simili alle microglia, ma che possono essere ottenute dal sangue.

Essi hanno scoperto che i macrofagi delle persone portatrici di una variante TREM2 associata all'Alzheimer hanno una capacità ridotta di fagocitare i complessi amiloide-beta/lipoproteine. E i ricercatori hanno scoperto che basta solo una copia variante del gene TREM2 (non due) per deteriorare questa capacità.

"Nel complesso, questi studi indicano ulteriormente il ruolo importante delle microglia nella patogenesi dell'Alzheimer", dice Sheng, auspicando che gli studi futuri possano andare oltre il piatto di coltura per confermare l'attività del TREM2 nell'eliminare lipoproteine ​​e amiloide-beta dal cervello.