Non penseresti mai che due bambini turchi, un pò di lievito e un gruppo di moscerini della frutta ungheresi possano insegnare molto agli scienziati. In realtà, quella combinazione improbabile ha appena aiutato un team internazionale a fare una scoperta chiave sul funzionamento del sistema di «smaltimento dei rifiuti» del cervello, e a capire quanto poco debba andare male per distruggerlo.

I risultati dimostrano l'importanza per il nostro cervello di un processo cellulare di pulizia chiamato «autofagia». E dimostra inoltre che anche il più piccolo cambiamento genetico può avere effetti profondi su una funzione così essenziale. La nuova comprensione potrebbe portare a trattamenti più efficaci per le persone il cui cervello e cellule nervose hanno problemi a 'portare fuori la spazzatura' [ndt: come l'Alzheimer]. Esistono già alcuni di tali farmaci, ma ne potrebbero essere sviluppati altri.

Seguire il mistero fino alla fine

In un nuovo studio pubblicato sulla rivista online eLife, il team descrive lo sforzo scrupoloso di capire cosa non andava nei fratelli turchi, e capire cosa significasse. I bambini hanno una rara condizione chiamata «atassia», che rende difficile camminare. Essi hanno anche una disabilità intellettiva e ritardi nello sviluppo.

L'atassia è rara, colpisce circa un individuo ogni 20.000, e può causare problemi di movimento se si sviluppa in età adulta, o una serie di sintomi, quando insorge nei bambini. Visto che i ricercatori della University of Michigan hanno già pubblicato studi su famiglie con più casi di atassia, ricercatori turchi si sono messi in contatto con loro quando i genitori dei bambini glieli hanno portati per il trattamento.

Ciò ha avviato una lunga catena di indagini scientifiche che ha portato alla pubblicazione attuale. Per iniziare, il team della UM ha studiato campioni di DNA dei bambini, e ha usato metodi avanzati per individuare la mutazione genetica esatta che ha causato i loro sintomi.

E' risultata essere in uno dei geni che, secondo gli scienziati, ha un ruolo chiave nell'autofagia, chiamato ATG5. Le cellule in tutto il corpo attivano le loro squadre interne di rimozione dell'immondizia attivando questo gene e i suoi partner, e li usano per produrre proteine che aiutano a ripulire la cellula.

La spazzatura che queste squadre ripuliscono comprende le proteine deteriorate, quelle già usate o quelle che non erano state prodotte correttamente all'inizio. In effetti molte forme di atassia (e altre malattie) sono causate da problemi genetici che inducono le cellule cerebrali e nervose a produrre tali proteine danneggiate o mal ripiegate.

Le proteine si accumulano all'interno delle cellule, uccidendole e causando problemi neurologici. Perciò gli scienziati e gli sviluppatori di farmaci stanno cercando di potenziare l'attività autofagica. Essi sperano che, pulendo quella spazzatura cellulare più velocemente, si possa evitare che nascano gli inconvenienti.

Il problema del gene dell'atassia dei bambini ha dimostrato di non essere un grande affare geneticamente; era una mutazione così lieve che a malapena cambiava il modo in cui le cellule producono le proteine. Ma quel piccolo cambiamento è sufficiente per alterare il processo dell'autofagia, e impedire alle cellule cerebrali e nervose dei bambini di funzionare correttamente.

Ed è qui che entrano in campo il lievito e i moscerini ungheresi. Usandoli, i ricercatori hanno potuto vedere cosa combinava il problema genetico dei bambini e che cosa significava per il processo di autofagia. Questo è stato possibile perché il processo di autofagia è così importante che organismi che vanno dal lievito all'uomo producono quasi esattamente la stessa proteina ATG5; gli scienziati la definiscono «altamente conservata» tra le specie.

Quello che hanno visto li ha stupiti. La mutazione genetica ha portato le cellule a cambiare solo un anello della catena di amminoacidi che compongono la proteina ATG5. Il nuovo amminoacido aveva anche la stessa carica elettrica di quello normale. Ma quel collegamento cambiato è risultato essere nel punto esatto in cui l'ATG5 e il suo partner ATG12, si collegano l'uno all'altro.

Dal momento che i due partner cruciali dell'autofagia non potevano collegarsi insieme come dovrebbero, le cellule dei bambini (e quelle del lievito e dei moscerini) non riuscivano a eliminare i loro rifiuti cellulari. L'autofagia non terminava completamente, ma solo in parte. E i moscerini della frutta, come i bambini, avevano problemi a camminare.

"Si tratta di una finestra sul sistema dell'autofagia, e per la prima volta, sul fatto che una autofagia incompleta provoca atassia, ritardo nello sviluppo e ritardo mentale", dice Margit Burmeister PhD, neurogenetista dell'UM che ha guidato la ricerca e co-autrice senior della stessa. "E' un cambiamento sottile, ma dimostra quanto sia importante l'autofagia nei disturbi neurologici".

La Burmeister e i colleghi dell'Università del Michigan, dell'Ospedale dei Bambini St. Jude, dello Howard Hughes Medical Institute, della Università di Istanbul e della Università Bogazici di Istanbul e dell'Università Eötvös Loránd di Budapest sperano che i risultati possano portare a trattamenti legati all'autofagia.

Nel frattempo, stanno ancora lavorando per capire come il cambiamento nel legame ATG12-ATG5 cambia in realtà l'autofagia. Stanno esaminando le cellule mutate di altri pazienti con atassia per vedere se anche in esse è cambiata l'autofagia.

Sono anche alla ricerca di altre famiglie con atassia. Ogni famiglia potrebbe contenere indizi importanti, come è successo per la mutazione dei bambini turchi. In effetti, la Burmeister era in Turchia alla fine del 2015 per lavorare con i colleghi e trovare più casi possibili. I piccoli villaggi con secoli di matrimoni tra persone con qualche relazione tra loro, e le famiglie numerose, possono rivelarsi importanti per la scienza.

L'accelerazione del sequenziamento genetico e degli altri test, resa possibile negli ultimi dieci anni dai progressi tecnologici e dai metodi scientifici, implica che si ottengono risposte più rapide: quello che una volta richiedeva diversi anni può ora essere fatto in un solo anno.