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L'Alzheimer inizia e si complica dopo che l'amiloide-beta provoca la fosforilazione della tau

Ricerca: l'Alzheimer inizia solo se e quando l'amiloide-beta provoca la fosforilazione della tauSopra: un cervello sano, con lo schema di un neurone intatto, il cui assone contiene microtubuli tenuti correttamente insieme dalla tau e quindi in grado di far transitare i segnali elettrici. Sotto: un cervello di Alzheimer e un neurone ammalato con i microtubuli che formano l'assone distrutti perchè la tau fosforilata non li tiene più insieme

Degli scienziati si sono chiesti perché il cervello di alcuni anziani cognitivamente intatti mostra all'autopsia una quantità abbondante di patologia, o nelle scansioni cerebrali una significativa deposizione di amiloide, entrambe caratteristiche dell'Alzheimer (AD).


I ricercatori, parlando di questo su The American Journal of Pathology, hanno indagato sui fattori biochimici e hanno identificato delle differenze nelle proteine delle sinapsi della corteccia parietale tra i pazienti con e senza manifestazione di demenza.


In particolare, i pazienti con AD di fase iniziale avevano concentrazioni elevate di oligomeri di amiloide-β (Aβ) solubile sinaptica rispetto ai controlli che non avevano demenza, ma mostravano segni di patologia AD. I livelli di tau iperfosforilata (p-tau) associata alle sinapsi non si alzano fino allo stadio avanzato di AD.


"I nostri risultati suggeriscono che eventuali terapie efficaci dovranno puntare gli oligomeri Aβ sinaptici, e che le terapie anti-amiloide sono molto meno efficaci una volta che si è sviluppata la patologia p-tau sinaptica. Questo spiega potenzialmente il fallimento delle sperimentazioni basate sull'amiloide", ha spiegato il primo autore Karen H. Gylys PhD, della University of California di Los Angeles.


I ricercatori hanno analizzato campioni autoptici provenienti da diverse aree del cervello (parietale, parietale superiore, corteccia entorinale e ippocampo) di 46 pazienti che sono stati classificati in gruppi in base a criteri clinici e patologici:

  • 4 anziani cognitivamente normali di controllo,
  • 2 pazienti con Atassia spinocerebellare di tipo II,
  • 15 pazienti senza storia clinica di demenza, ma con segni istopatologici di patologia correlata all'AD (controlli ad alta patologia), e
  • 24 pazienti che erano clinicamente dementi e con diagnosi istopatologica di AD.


I pazienti con AD di stadio iniziale ​​sono stati separati da quelli delle fasi successive. E' stata usata l'analisi di citometria a flusso dei sinaptosomi (terminazioni nervose ri-sigillate) per misurare la concentrazione di due dei tratti biochimici distintivi dell'AD (Aβ e p-tau) nei terminali sinaptici.


Gli investigatori hanno esaminato se i livelli sinaptici di Aβ erano associati ai livelli di placca neuritica nella corteccia parietale. Hanno trovato poca, o nessuna, evidenza di immunomarcatura Aβ nei gruppi di controllo, ma hanno osservato che maggiori concentrazioni di Aβ sinaptica si associavano all'aumento degli stadi neuropatologici della malattia. I livelli di Aβ sinaptica erano altamente correlati con la presenza di placca.


In seguito i ricercatori hanno studiato come i livelli di Aβ sono legati alla demenza clinica. Hanno misurato gli oligomeri solubili associati alle sinapsi (oAβ) nella corteccia parietale, i cui livelli non si correlano con il conteggio di placca di Aβ. Tuttavia, i livelli di oAβ sinaptici nell'AD di stadio iniziale (ma non della fase avanzata) erano significativamente più alti rispetto ai gruppi con patologia sia neuropatologicamente normale che elevata. "L'aumento netto degli oAβ nei casi di AD iniziale suggerisce che la sindrome clinica di demenza da AD può emergere una volta che il livello di oligomeri solubili associati alle sinapsi supera una certa soglia", fa notare la Dott.ssa Gylys.


Gli investigatori hanno studiato la tempistica dei cambiamenti biochimici, notando che altri ricercatori avevano scoperto le prove che gli oligomeri solubili di Aβ sono i peptidi tossici primari che avviano la patologia tau a valle, nell'ambito dell'ipotesi "cascata amiloide" di AD. Essi riferiscono un accumulo sinaptico di Aβ nelle prime fasi della placca, prima della comparsa di p-tau sinaptica (in genere assente fino allo stadio avanzato di AD). I livelli di Aβ e tau si correlano meglio nei campioni dell'ippocampo e della corteccia entorinale, regioni del cervello che sono colpite dall'AD prima della corteccia parietale.


Con i loro lavoro futuro, gli autori mirano a chiarire i meccanismi precisi attraverso i quali gli oligomeri solubili di Aβ colpiscono la tau e portano alle disfunzioni sinaptiche dell'AD. Una domanda interessante è se le terapie che rallentano l'accumulo di oligomeri Aβ potrebbero ritardare o addirittura impedire l'insorgenza di demenza da AD. "La corrispondenza tra i nostri dati umani e quelli animali suggeriscono che i nostri e quelli dei modelli animali collegati saranno utili per capire lo stato di avanzamento della patologia sinaptica e per sviluppare terapie per proteggere i terminali sinaptici", ha commentato la dott.ssa Gylys.

 

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Altri ricercatori coinvolti nello studio erano Tina Bilousova, Carol A. Miller, Wayne W. Poon, Harry V. Vinters, Maria Corrada, Claudia Kawas, Eric Y. Hayden, David B. Teplow, Charles Glabe, Ricardo Albay III, Gregory M. Cole, e Edmond Teng.

 

 

 


Fonte: University of California Los Angeles via EurekAlert! (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Tina Bilousova, Carol A. Miller, Wayne W. Poon, Harry V. Vinters, Maria Corrada, Claudia Kawas, Eric Y. Hayden, David B. Teplow, Charles Glabe, Ricardo Albay III, Gregory M. Cole, Edmond Teng, Karen H. Gylys. Synaptic Amyloid-β Oligomers Precede p-Tau and Differentiate High Pathology Control Cases. The American Journal of Pathology, January 2016, Volume 186, Issue 1, Pages 185–198. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajpath.2015.09.018

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Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

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