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Modulare il colesterolo nel cervello: può essere utile per l'Alzheimer?
Marcatura fluorescente della proteina Tau in una cellula umana (Fonte: HNT © Inserm / U837)Sappiamo da alcuni anni che l'Alzheimer è caratterizzato da due tipi di lesioni: le placche amiloidi e la proteina tau degenerata.
Il colesterolo ha un ruolo importante nella fisiopatologia di questa malattia.
Due team di ricerca francesi (Inserm / CEA / Università di Lille / Università di Paris-Sud) hanno appena dimostrato, in un modello di roditore, che la sovraespressione di un enzima che elimina il colesterolo in eccesso dal cervello può avere un'azione benefica sulla componente tau della malattia, e correggerla completamente.
Questa è la prima volta che si dimostra un rapporto diretto tra la componente tau dell'Alzheimer e il colesterolo. Questo lavoro è pubblicato dal 10 Settembre 2015 su Human Molecular Genetics.
L'eccessivo colesterolo nel cervello non può attraversare liberamente la barriera emato-encefalica; per essere eliminato deve essere convertito in 24-idrossicolesterolo (24-OHC) dall'enzima CYP46A1 (colesterolo-24-idrossilasi).
All'unità 1169 dell'Inserm, Nathalie Cartier, coordinatrice di questo lavoro, e Patrick Aubourg, direttore dell'unità, hanno proposto l'ipotesi che aumentando l'efflusso di colesterolo dal cervello attraverso la sovraespressione del CYP46A1 si potrebbe avere un effetto benefico sugli elementi della patologia di Alzheimer.
Il primo passo in questo lavoro ha permesso di dimostrare che l'iniezione del vettore virale AAV-CYP46A1 corregge efficacemente un modello roditore della patologia amiloide. Il CYP46A1 sembra quindi essere un obiettivo terapeutico per la malattia di Alzheimer.
Viceversa, l'inibizione in vivo del CYP46A1 nei topi (con molecole di RNA antisenso fornite da un vettore AAV somministrato sull'ippocampo) induce un aumento di peptidi Aß, di proteina tau anomala, di morte neuronale e di atrofia dell'ippocampo, portando a problemi di memoria. Nell'insieme, questi elementi riproducono un fenotipo che imita l'Alzheimer.
Questi risultati dimostrano il ruolo chiave del colesterolo nella malattia, e confermano la rilevanza del CYP46A1 come potenziale obiettivo terapeutico (ricerca pubblicata in Brain il 3 Luglio 2015).
Nel loro insieme, questi lavori consentono ora al gruppo di ricerca coordinato da Nathalie Cartier (Direttrice di Ricerca dell'Inserm) di proporre un approccio di terapia genica per l'Alzheimer: la somministrazione intracerebrale del vettore AAV-CYP46A1 a pazienti con forme iniziali e gravi (1% di pazienti, forme familiari), per i quali non esiste alcun trattamento disponibile.
"Per raggiungere questo obiettivo, stiamo portando avanti tutte le fasi precliniche di sviluppo e validazione degli strumenti (vettore, protocollo neurochirurgico, elementi di monitoraggio) per dimostrare l'efficacia e la tollerabilità della strategia, al fine di presentare una domanda di autorizzazione di una sperimentazione clinica", spiega Nathalie Cartier.
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Questo progetto è finanziato dalla French Medical Research Foundation, e dalla Fondation France Alzheimer.
Fonte: INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale) (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti:
- Marie-Anne Burlot, Jérôme Braudeau, Kristin Michaelsen-Preusse, Brigitte Potier, Sophie Ayciriex, Jennifer Varin, Benoit Gautier, Fathia Djelti, Mickael Audrain, Luce Dauphinot, Francisco-Jose Fernandez-Gomez, Raphaëlle Caillierez, Olivier Laprévote, Ivan Bièche, Nicolas Auzeil, Marie-Claude Potier, Patrick Dutar, Martin Korte, Luc Buée, David Blum, Nathalie Cartier. Cholesterol 24-hydroxylase defect is implicated in memory impairments associated with Alzheimer-like Tau pathology. Human Molecular Genetics, 2015; ddv268 DOI: 10.1093/hmg/ddv268
- Fathia Djelti, Jerome Braudeau, Eloise Hudry, Marc Dhenain, Jennifer Varin, Ivan Bièche, Catherine Marquer, Farah Chali, Sophie Ayciriex, Nicolas Auzeil, Sandro Alves, Dominique Langui, Marie-Claude Potier, Olivier Laprevote, Michel Vidaud, Charles Duyckaerts, Richard Miles, Patrick Aubourg, Nathalie Cartier. CYP46A1 inhibition, brain cholesterol accumulation and neurodegeneration pave the way for Alzheimer’s disease. Brain, 2015; 138 (8): 2383 DOI: 10.1093/brain/awv166
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