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Candidati farmaci bloccano il percorso associato alla morte cellulare nel Parkinson
In un paio di studi collegati, gli scienziati del campus della Florida del The Scripps Research Institute (TSRI) hanno dimostrato che i loro farmaci candidati possono puntare i percorsi biologici coinvolti nella distruzione delle cellule cerebrali nel Parkinson.
Gli studi, pubblicati nel Journal of Medicinal Chemistry e su Scientific Reports, suggeriscono che è possibile progettare candidati farmaci altamente efficaci e altamente selettivi (mirati) in grado di proteggere la funzione dei mitocondri, che forniscono energia alla cellula, impedendo in ultima analisi alle cellule cerebrali di morire.
Questi farmaci candidati agiscono sulle cosiddette chinasi JNK (pronunciato "junk") - JNK1, JNK2 e JNK3 - enzimi che hanno ciascuno una funzione biologica unica. La JNK è legata a molti dei componenti caratteristici del Parkinson, come lo stress ossidativo e la morte cellulare programmata.
"Questi sono i primi inibitori isoforme selettivi delle JNK 2/3 che possono penetrare nel cervello e i primi a dimostrare di essere attivi nei test basati su cellule funzionali che misurano la disfunzione mitocondriale", ha affermato Philip LoGrasso, il professore del TSRI che ha guidato entrambi gli studi. "In termini di uso potenziale come terapia, sono stati ottimizzati in ogni modo eccetto nella loro biodisponibilità orale. Questo è quello a cui stiamo lavorando ora".
I nuovi studi sollevano speranze che una tale terapia possa impedire la progressiva degenerazione delle cellule cerebrali nel Parkinson ed arrestare il declino di questi pazienti. "Alcuni di questi composti avevano un livello di selettività che arrivava a 20.000 volte contro gli obiettivi concorrenti e erano estremamente efficaci contro lo stress ossidativo e le disfunzioni mitocondriali, entrambi potenti killer delle cellule", ha aggiunto HaJeung Park, direttore dello Scripps Florida’s X-ray Crystallography Core Facility e primo autore dello studio apparso su Scientific Reports.
Gli scienziati hanno scoperto che all'interno della JNK3, un unico aminoacido (l'L144) è il principale responsabile dell'alto livello di selettività della JNK3. La selettività dell'isoforma può aiutare a limitare i potenziali effetti collaterali di un farmaco.
Curiosamente, alcuni studi recenti hanno dimostrato che la JNK3 ha un ruolo centrale nella morte delle cellule cerebrali non solo nel Parkinson, ma anche nell'Alzheimer. LoGrasso ed i suoi colleghi credono che i loro candidati farmaci per la JNK3 abbiano anche il potenziale per trattare l'ALS (malattia di Lou Gehrig).
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Oltre a LoGrasso e Park, hanno collaborato allo studio di Scientific Reports Sarah Iqbal, Pamela Hernandez, Rudy Mora, Ke Zheng e Yangbo Feng di TSRI. Il primo autore dello studio sul Journal of Medicinal Chemistry è Ke Zheng del TSRI. Altri autori includono Sarah Iqbal, Pamela Hernandez, HaJeung Park e Yangbo Feng del TSRI. Entrambi gli studi sono stati finanziati dal Dipartimento della Difesa e dai National Institutes of Health.
Fonte: Scripps Research Institute (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti:
- Ke Zheng, Sarah Iqbal, Pamela Hernandez, HaJeung Park, Philip V. LoGrasso, Yangbo Feng. Design and Synthesis of Highly Potent and Isoform Selective JNK3 Inhibitors: SAR Studies on Aminopyrazole Derivatives. Journal of Medicinal Chemistry, 2014; 57 (23): 10013 DOI: 10.1021/jm501256y
- HaJeung Park, Sarah Iqbal, Pamela Hernandez, Rudy Mora, Ke Zheng, Yangbo Feng, Philip LoGrasso. Structural Basis and Biological Consequences for JNK2/3 Isoform Selective Aminopyrazoles. Scientific Reports, 2015; 5: 8047 DOI: 10.1038/srep08047
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