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Ricerche

Perchè alcuni neuroni muoiono prima di altri nell'Alzheimer

Bioingegneri dell'University of California, San Diego, hanno sviluppato una spiegazione del perché alcuni tipi di neuroni muoiono prima di altri nel cervello delle persone affette da Alzheimer. Queste intuizioni, pubblicate sulla rivista Nature Biotechnology il 21 novembre, provengono da modelli dettagliati del metabolismo energetico del cervello sviluppati presso il Dipartimento di Bioingegneria della Jacobs School of Engineering dell'UC di San Diego.

Tali spiegazioni dimostrano come intuizioni fondamentali sul metabolismo umano possono essere raccolte da modelli computerizzati che incorporano grandi insiemi di dati genomici e proteomici con informazioni provenienti da studi biochimici. Il professore di bioingegneria Bernhard Palsson, suoi allievi e collaboratori dell'UC San Diego, hanno sviluppato inizialmente questo approccio di modellazione "in silico" per l'E. coli e altri procarioti, e in seguito l'hanno estesa ai tessuti umani.

Il documento Nature Biotechnology descrive la prima volta che questo metodo di modellazione è stato utilizzato per capire come il metabolismo di determinati tipi di cellule umane influisce sul metabolismo di altri tipi di cellule. "Nei tessuti umani, cellule diverse hanno ruoli diversi. Stiamo cercando di prevedere in che modo il comportamento di un tipo di cellula influenza il comportamento di altri tipi di cellule", ha detto Nathan Lewis, candidate a un dottorato di ricerca nel Department of Bioengineering all'UC San Diego Jacobs School of Engineering e primo autore del documento Nature Biotechnology, che comprende anche autori dell'Università di Heidelberg, Massachusetts Institute of Technology, e il Cancer Research Center (DKFZ) tedesco.

Approcci simili possono essere usati per identificare i potenziali effetti indesiderati dei farmaci, forniscono informazioni sulla progressione della malattia, e offrono nuovi strumenti per scoprire i meccanismi biologici sottostanti in una vasta gamma di tessuti umani e di tipi di cellule.

Perché alcuni neuroni muoiono per primi nel cervello degli ammalati di Alzheimer

Nel cervello delle persone affette da malattia di Alzheimer, alcune cellule, come i neuroni glutamatergici e colinergici, tendono a morire in grande numero nella fase moderata della malattia, mentre i neuroni GABAergici restano relativamente inalterati fino a fasi successive. "C'è un grande innterrogativo su ciò che sta causando questo specificità nel tipo di cellula," ha detto Lewis.

I ricercatori hanno costruito modelli computazionali che hanno catturato le interazioni metaboliche tra ciascuno dei tre tipi di neuroni e degli astrociti loro associati. Successivamente, il bioingegneri hanno abbattuto il α-chetoglutarato, un gene notoriamente danneggiato nei pazienti con Alzheimer, e hanno eseguito i loro modelli di metabolismo del cervello per vedere cosa succede.

I risultati dei modelli hanno concordato con i dati clinici. Quando i bioingegneri hanno sconvolto l'enzima α-chetoglutarato nei modelli di neuroni colinergici e glutamatergici, il tasso metabolico di questi neuroni è crollato, portando alla morte cellulare. "Ma i neuroni GABAergici non hanno alcun effetto. Perciò i tipi di cellule che si sa essere perduti nelle prime fasi dell'Alzheimer mostrano tassi metabolici rallentati", ha spiegato Lewis. L'analisi dei modelli ha poi portato il bioingegneri a strade biochimiche che hanno permesso ai neuroni GABAergici di essere relativamente inalterati, nonostante il gene interrotto.

"Abbiamo esaminato quello che è a monte che permette questo e abbiamo trovato un enzima specifico chiamato GABA-glutammato decarbossilasi," ha detto Lewis. Quando i ricercatori hanno aggiunto questo enzima ai modelli dei tipi di neuroni, il tasso metabolico di questi neuroni è migliorato anch'esso. Così il modello ha permesso ai ricercatori di identificare un gene e come questo contribuisce a tutta la cella di prolungare potenzialmente la vita di alcune cellule nella malattia di Alzheimer.

Modellazione di interazioni metaboliche su grande scala

Il nuovo documento utilizza lo studio del cervello di Alzheimer come esempio di come costruire i modelli di metabolismo che vanno a un livello più profondo del lavoro precedente, tenendo conto del microambiente tissutale e delle interazioni metaboliche tra specifici tipi cellulari. I modelli di ogni cella possono essere rappresentati come un circuito, con ingressi e uscite certe. Ad esempio, gli zuccheri come il glucosio, sono gli ingressi, e i modelli spiegano come questi ingressi sono usati per costruire come uscite le parti delle cellule e i sottoprodotti secreti. I modelli metabolici costruiti dai bioingegneri forniscono un mezzo per studiare queste reti.

Ad esempio, ogni tipo di cellula ha diverse vie biochimiche che possono portare gli zuccheri dal punto A al punto B. Se spingi un gene in mezzo, la rete potrebbe trovare una strada diversa, producorre diversi prodotti, o predire la morte delle cellule. Quando i modelli di più celle sono combinati, si possono ottenere ulteriori approfondimenti dato che gli ingressi e le uscite di ogni modello cominciare a influenzare le altre celle.

"Ci sono potenzialmente molte applicazioni per questi modelli. Ad esempio, questo approccio di modellazione può essere utile per predire gli effetti collaterali dei farmaci. Si potrebbe teoricamente prendere una linea di cellule, lanciare contro un farmaco e vedere quali vie metaboliche sono fortemente compromesse. Così, è possibile diminuire la quantità di risorse spese per lo sviluppo di farmaci se il modello suggerisce gli effetti collaterali negativi che ne possono causare il fallimento", ha detto Lewis.

Ulteriori informazioni: "Large-scale in silico modeling of metabolic interactions between cell types in the human brain," di Nathan E Lewis e altri, pubblicato online il 21 Novembre 2010 in Nature Biotechnology.

Physorg.com, 6 dicembre 2010

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