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Scoperte proteine ​​pro-metastasi con misterioso collegamento all'Alzheimer

Scoperte proteine ​​pro-metastasi con misterioso collegamento all'AlzheimerAiutare la diffusione: Per confermare che la proteina TARBP2 promuove la metastasi, i ricercatori l’hanno silenziata nelle cellule di carcinoma mammario metastatico. E hanno scoperto che i topi che hanno ricevuto queste cellule sviluppano molta meno metastasi, indicate come macchie scure nel tessuto polmonare (in alto), rispetto ai topi che hanno ricevuto cellule con livelli normali di TARBP2 (in basso).Dei ricercatori hanno identificato una proteina che dà alle cellule di cancro al seno più probabilità di metastatizzare. Ancora di più, la proteina sembra innescare la diffusione del cancro bloccando in parte altre due proteine ​​normalmente legate alle neurodegenerazioni, una scoperta che suggerisce un legame tra due delle più comuni malattie della vecchiaia (cancro al seno e Alzheimer).


Nel lavoro pubblicato all'inizio di questo mese in Nature, essi identificano una proteina che sembra agire da "regolatore master", bloccando i geni soppressori del tumore e così contribuendo a mettere in moto la metastasi.


"Anche se la ricerca è solo all'inizio, capire meglio come funziona questo processo, ci permetterà in futuro di generare farmaci che bloccano l'attivazione della malattia metastatica", dice Sohail Tavazoie, autore senior dello studio, Assistant Professor «Leon Hess» e responsabile del Laboratorio «Elizabeth e Vincent Meyer» di sistemi di biologia del cancro.


Per individuare questa proteina, Tavazoie ed i suoi colleghi hanno usato un algoritmo informatico sviluppato in precedenza dal primo autore Hani Goodarzi e dal co-autore Saeed Tavazoie, professore della Columbia University, per analizzare sia la sequenza che la forma delle molecole di RNA nelle cellule di cancro al seno.


Solo recentemente i ricercatori sul cancro hanno cominciato a esaminare sistematicamente le forme delle molecole di RNA messaggero, che codifica le istruzioni dal DNA. Si è scoperto che la forma del RNA è importante, perché certe forme offrono siti di legame per le proteine ​​che, una volta legate, determinano il destino della molecola di RNA. Questi possono includere il puntare le molecole di RNA per la distruzione, un atto che riduce l'espressione di un gene.


Sulla base dei modelli che hanno trovato nelle cellule di cancro al seno a rischio di metastasi, tra cui un'insolita abbondanza di forme a gomito all'interno dei RNA bersaglio di distruzione, i ricercatori si sono focalizzati sulle proteine di legame TARBP2 a forma di tornante.


Nelle cellule tumorali, i ricercatori hanno concluso che le TARBP2 sembrano agire come una sorta di regolatore principale, legandosi a diversi siti sulle molecole di RNA e provocando una serie di modifiche che portano alla metastasi, compresa la distruzione dei RNA. Distruggendo questi RNA, la proteina può interferire con l'espressione dei geni, e questo sembra essere l'effetto della TARBP2 su alcuni geni che sopprimono la metastasi.


In realtà essi hanno trovato che la TARBP2 è sovra-espressa nelle cellule esposte a metastasi, così come negli stessi tumori mammari umani metastatici. Quando i ricercatori hanno cercato di chiarire quali geni potrebbe essere abbassati in queste stesse cellule, essi hanno trovato due sorprese: l'APP, responsabile di una proteina legata all'Alzheimer, e il ZNF395, che è associato all'Huntington.


Nel seguito degli esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che il ZNF395 sembra diminuire l'espressione dei geni legati al cancro, mentre un segmento proteico dell'APP inibisce direttamente la capacità del cancro al seno di metastatizzare. Si è scoperto che il TARBP2 riduce l'espressione di entrambi questi geni soppressori della metastasi; le cellule soggette a metastasi hanno esibito livelli più elevati di TARBP2 e livelli più bassi di APP e ZNF395. Nelle cellule tumorali che tendono a non diffondersi in tutto il corpo, era vero il contrario.


"Questa è stata una scoperta sorprendente, perché questi geni normalmente associati alle neurodegenerazioni sono ora coinvolti nella metastasi e nella progressione del cancro al seno", dice Tavazoie. "E' interessante il fatto che questi processi patologici totalmente diversi abbiano un legame molecolare potenziale. Ma non sappiamo ancora che cosa significa".


Lo studio solleva speranze per approcci terapeutici futuri che riescano a puntare i regolatori principali, come il TARBP2, che legano i RNA. "Se saremo in grado di capire il meccanismo con cui il TARBP2 interagisce con l'RNA, forse in futuro potremmo generare piccole molecole che gli impediscono di fermarsi sulle strutture di RNA e di spegnere i geni che sopprimono la progressione del cancro", spiega Tavazoie.

 

 

 

 

 


FonteRockefeller University  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Hani Goodarzi, Steven Zhang, Colin G. Buss, Lisa Fish, Saeed Tavazoie, Sohail F. Tavazoie. Metastasis-suppressor transcript destabilization through TARBP2 binding of mRNA hairpins. Nature, 2014; DOI: 10.1038/nature13466

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