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Una scoperta può migliorare diagnosi e trattamento dell'Alzheimer
Vista al microscopio della elevata concentrazione (rosso) di acido gamma-amminobutirrico (GABA) negli astrociti reattivi (verde) nel cervello umano con Alzheimer. (Immagine: Gong Chen Lab, Penn State University) Clicca per ingrandireUn nuovo obiettivo di farmaci per combattere l'Alzheimer è stato scoperto da un gruppo di ricerca guidato da Gong Chen, professore di biologia e docente «Verne M. Willaman» in Scienze Biologiche alla Penn State.
La scoperta può anche potenzialmente portare allo sviluppo di un nuovo strumento diagnostico per questa malattia, la forma più comune di demenza e per la quale non è stata ancora trovata alcuna cura.
Un articolo scientifico che descrive la scoperta è stato pubblicato su Nature Communications il 13 giugno.
La ricerca di Chen è stata motivata dal recente fallimento negli studi clinici di diversi farmaci anti-Alzheimer che si ritenevano promettenti, sviluppati da grandi aziende farmaceutiche. "Sono stati investiti miliardi di dollari in anni di ricerca per arrivare ai test clinici di questi farmaci di Alzheimer, ma hanno fallito i test, avendo inaspettatamente peggiorato i sintomi dei pazienti", ha detto Chen.
La ricerca dietro questi farmaci aveva preso di mira la caratteristica del cervello dei pazienti di Alzheimer nota da tempo: l'accumulo appiccicoso della proteina amiloide, noto come placche, che può causare la morte dei neuroni nel cervello. "Il nostro laboratorio e quello di altri, si sono ora concentrati sulla ricerca di nuovi bersagli farmacologici e sullo sviluppo di nuovi approcci per la diagnosi e il trattamento dell'Alzheimer", ha spiegato Chen. "Abbiamo recentemente scoperto una concentrazione anormalmente alta di un neurotrasmettitore inibitorio nel cervello di pazienti deceduti di Alzheimer".
Lui e il suo team di ricerca hanno trovato il neurotrasmettitore GABA (acido gamma-aminobutirrico) nelle cellule deformi chiamate «astrociti reattivi», in una struttura del nucleo del cervello chiamata giro dentato. Questa struttura è la porta dell'ippocampo, l'area del cervello cruciale per l'apprendimento e la memoria.
Il gruppo di Chen ha scoperto che il neurotrasmettitore GABA è drasticamente più elevato nelle versioni deformate delle cellule «astrociti» a forma di stella, normalmente di grandi dimensioni che, in un individuo sano, circondano e sostengono i singoli neuroni nel cervello. "La nostra ricerca dimostra che la concentrazione eccessiva del neurotrasmettitore GABA in questi astrociti reattivi è un nuovo biomarcatore che speriamo possa essere puntato da ulteriori ricerche come strumento per la diagnosi e il trattamento dell'Alzheimer", ha detto Chen.
Il team di Chen ha sviluppato nuovi metodi di analisi per valutare la concentrazione di neurotrasmettitori nel cervello dei modelli di Alzheimer di topi normali e geneticamente modificati (topi AD). "I nostri studi sui topi AD hanno mostrato che l'alta concentrazione del neurotrasmettitore GABA negli astrociti reattivi del giro dentato è correlato a scarse prestazioni degli animali nei test di apprendimento e memoria", ha detto Chen.
Il suo laboratorio ha anche scoperto che l'alta concentrazione del neurotrasmettitore GABA negli astrociti reattivi viene rilasciato da un trasportatore GABA specifico per gli astrociti, un nuovo bersaglio per farmaci trovato da questo studio, per migliorare l'inibizione del GABA nel giro dentato. Se si spegne troppo il neurotrasmettitore inibitorio GABA, i neuroni nel giro dentato non si attivano ("sparano") come dovrebbero di norma quando una persona sana impara qualcosa di nuovo o ricorda qualcosa che aveva già imparato.
Chen dice di importante: "Dopo che abbiamo inibito il trasportatore GABA astrocitico per ridurre l'inibizione GABA nel cervello dei topi AD, abbiamo scoperto che essi hanno esibito migliori capacità di memoria rispetto ai topi di controllo con AD. Siamo rimasti molto entusiasti e incoraggiati da questo risultato perché potrebbe spiegare perché i precedenti studi clinici hanno fallito, puntando solo le placche amiloidi.
Una possibile spiegazione è che, anche se le placche amiloidi possono essere ridotte puntando le proteine amiloidi, le altre alterazioni a valle innescate dai depositi di amiloide (come ad esempio l'eccessiva inibizione GABA scoperta nel nostro studio) non possono essere corrette puntando solo le proteine amiloidi. I nostri studi suggeriscono che la riduzione dell'inibizione GABA eccessiva sui neuroni del giro dentato nel cervello può portare ad una nuova terapia per l'Alzheimer. Una terapia definitiva di successo può essere un cocktail di composti che agiscono su diversi bersagli farmacologici contemporaneamente".
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Oltre a Chen, altri membri del gruppo di ricerca includevano lo studioso postdottorato Zheng Wu ed il laureato ricercatore Ziyuan Guo della Penn State, nonchè Marla Gearing della Emory University. Questa ricerca ha ricevuto il sostegno dei National Institutes of Health e del Penn State University's Eberly College of Science Stem Cell Fund.
Fonte: Barbara Kennedy in Penn State(> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Zheng Wu, Ziyuan Guo, Marla Gearing, Gong Chen. Tonic inhibition in dentate gyrus impairs long-term potentiation and memory in an Alzhiemer’s disease model. Nature Communications, 2014; 5 DOI: 10.1038/ncomms5159
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