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Scoperti primi passi falsi molecolari che portano i neuroni all'Alzheimer

Scoperti i primi passi falsi molecolari che portano i neuroni all'AlzheimerGran parte della discussione nell'Alzheimer (AD) è incentrata sulla questione se la proteina amiloide-beta o la proteina tau sono il sintomo o le cause della malattia.


Ma George Bloom, PhD, e colleghi della University of Virginia (UVA) hanno seguito un'altra ipotesi: quella delle interazioni che avvengono molto in prima tra le due proteine, che guidano i neuroni adulti sul sentiero proibito del "rientro nel ciclo cellulare" (RCC).


Il dottor Bloom ha presenteto ulteriori elementi di prova a sostegno del ruolo del RCC nell'AD la scorsa Domenica 15 dicembre, alla riunione annuale dell'American Society for Cell Biology (ASCB) a New Orleans. Egli ha riferito l'individuazione di un punto di equilibrio critico tra la tau e un regolatore cellulare principale sconvolto dagli oligomeri di amiloide-beta. Un nuovo gruppo di proteine, Rac1, Gαs (Gs alfa) e NCAM, e due complessi di proteine chinasi, mTORC1 e mTORC2, hanno un ruolo nel guidare i neuroni maturi alla loro morte, secondo i ricercatori dell'UVA.


Queste nuove scoperte sono il seguito scientifico di una serie di scoperte importanti del laboratorio del Dr. Bloom, che hanno svelato gli eventi molecolari che guidano i neuroni adulti nel RCC. Come ha osservato il dottor Bloom nella sua presentazione della ricerca al meeting annuale dell'ASCB dello scorso anno, si suppone che la maggior parte dei neuroni adulti normali siano post-mitotici in modo definitivo; cioè, finiscono di dividersi e vengono bloccati fuori del ciclo cellulare.


Eppure in AD, i neuroni rientrano frequentemente nel ciclo cellulare, non riuscendo a completare la mitosi, e infine muoiono. Nella fase avanzata di AD, fino al 30 per cento dei neuroni nei lobi frontali del cervello sono morti, circondati da grandi placche amiloidi e dai grovigli neurofibrillari associati alla tau.


Il dottor Bloom ha detto che egli vede l'AD fondamentalmente come un problema del ciclo cellulare, dove sia l'amiloide-beta che la tau devono interagire per spingere i neuroni nel RCC distruttivo. "La morte massiccia di neuroni che avviene in AD dunque sembra essere causata dagli ingredienti grezzi delle placche e dei grovigli che lavorano di concerto, piuttosto che dalle placche e dai grovigli singolarmente", ha spiegato il dottor Bloom.


Questa nuova ricerca, presentata all'ASCB 2013, fa seguito ai risultati pubblicati la scorsa primavera, quando i ricercatori dell'UVA hanno descritto con grande dettaglio come l'amiloide-beta attiva diversi enzimi, chiamati chinasi proteiche, per aggiungere fosfati a dei siti specifici della tau, mettendo i neuroni sul sentiero dell'RCC. In questa nuova "sequela" molecolare, il dottor Bloom e i membri del laboratorio Andrés Norambuena e Lloyd McMahon, implicano un nuovo gruppo di proteine (Rac1, Gαs-Gs alfa, e NCAM) e due complessi proteici chinasi (mTORC1 e mTORC2) come protagonisti necessari per scatenare l'RCC.


La loro identificazione rivela lo sconvolgimento di un equilibrio fondamentale, che pone i neuroni sulla strada dell'AD. "I complessi mTOR sono mastri regolatori della proliferazione, della crescita e del metabolismo cellulare", ha detto il dottor Bloom. "Ancora più importante, i nostri risultati indicano che la proteina tau di norma impedisce agli mTOR di promuovere la replicazione delle cellule neuronali, ma che questa inibizione è invertita da un meccanismo indotto dall'oligomero amiloide-beta e mTOR-dipendente che modifica la tau. In altre parole, tau e mTOR si regolano reciprocamente".


Questo delicato equilibrio è compromesso dagli oligomeri di amiloide-beta in un modo che permette ai neuroni, che non dovrebbero mai replicarsi, di rientrare nel ciclo cellulare. Non riescono a dividersi e invece alla fine muoiono. "Alcuni dei primi eventi nella patogenesi sono quindi causati dagli oligomeri di amiloide-beta che alterano un fondamentale asse di segnalazione neuronale incentrato su tau e mTOR", ha proposto il dottor Bloom, che ha detto di ritenere che le proteine identificate in questo asse di segnalazione sono potenziali biomarcatori, e bersagli terapeutici, nelle primissime fasi dell'AD, lasciando la porta aperta per un seguito ancora più emozionante della sequela.


La ricerca è stata finanziata dalla Owens Family Foundation, dall'Alzheimer's Association e da una borsa formativa del National Institute of General Medical Sciences.

 

 

 

 

 


Fonte: American Society for Cell Biology, via EurekAlert!.

Riferimenti: A. Norambuena, L. McMahon, E. Kodis and G.S. Bloom. "Ectopic Cell Cycle Re-entry, a Major Cause of Neuron Death in Alzheimer's Disease Is Controlled by Rac1 and mTOR" Presented Sunday, Dec. 15, 2013, during the 12 noon to 1:30 p.m. poster session, "Rho-Family GTPases."

Pubblicato in eurekalert.org (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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