Ricerche
Neuroni muoiono in Alzheimer per difetti nel controllo del ciclo cellulare, prima che appaiano placche e grovigli
Secondo una ricerca presentata il 17 Dicembre alla riunione annuale della Società Americana per la Biologia Cellulare a San Francisco, le due proteine scellerate, beta-amiloide (Aβ) e tau, che caratterizzano la fase avanzata dell'Alzheimer (AD), mettono i neuroni sani sulla strada della morte cellulare molto prima della comparsa delle placche e grovigli mortali, lavorando insieme per riattivare il ciclo cellulare presumibilmente bloccato nelle cellule cerebrali.
Lavorando con un modello di topo di AD, George Bloom, PhD, della University of Virginia (UVA) riferisce che nell'AD i neuroni iniziano a morire perché infrangono la prima legge della sicurezza neuronale umana: restano fuori dal ciclo cellulare.
La maggior parte dei neuroni adulti normali (vedi schema a sinistra, da Wikipedia) sono permanentemente postmitotici; hanno cioè finito di dividersi e sono chiusi fuori del ciclo cellulare. Al contrario, i neuroni in AD spesso rientrano nel ciclo cellulare, ma non riescono a completare la mitosi, e alla fine muoiono.
Considerando questa prospettiva innovativa sull'AD come un problema del ciclo cellulare, il dottor Bloom e i colleghi dell'UVA e della University of Alabama di Birmingham, hanno scoperto quello che chiamano un "percorso ironico" verso la morte delle cellule neuronali.
Il processo richiede l'azione coordinata sia della Aβ che della tau, gli elementi costitutivi rispettivamente di placche e grovigli. I risultati del Dr. Bloom mostrano quanto possono essere tossiche le due proteine anche quando sono libere in soluzione e non aggregate in placche e grovigli. Usando neuroni di topo in coltura, i ricercatori dell'UVA hanno scoperto che gli oligomeri Aβ (piccoli aggregati, ciascuno composta solo da poche molecole di Aβ) inducono i neuroni a rientrare nel ciclo cellulare.
È interessante notare che i neuroni devono produrre ed accumulare tau perché avvenga questo ciclo cellulare di rientro. Il meccanismo di questo rientro fuori posto nel ciclo cellulare richiede che gli oligomeri Aβ attivino diversi enzimi chinasi, ciascuno dei quali deve quindi attaccare un fosfato ad un sito specifico sulla proteina tau.
A seguito dei risultati della coltura cellulare, il dottor Bloom e colleghi hanno confermato che il ciclo cellulare di rientro, indotto dall'Aβ e tau-dipendente, avviene nel cervello dei topi geneticamente modificati per simulare il cervello umano con AD. Il cervello dei topi, a 6 mesi, ha dimostrato di accumulare un numero massiccio di neuroni passati da uno stato di stop permanente del ciclo cellulare, noto come G0 (G zero), al G1, la prima fase del ciclo cellulare. Sorprendentemente, i topi altrimenti identici che non avevano i geni funzionali tau, non hanno evidenziato alcun segno di rientro nel ciclo cellulare, confermando i risultati delle cellule in coltura.
Il rientro neuronale nel ciclo cellulare, un passo fondamentale per lo sviluppo di AD, può quindi essere causato dalla segnalazione dell'Aβ attraverso la tau. Quindi Aβ e tau sono complici nell'innescare gli eventi seminali della patogenesi di AD, indipendentemente dalla loro incorporazione in placche e grovigli. E' molto importante rilevare che il dottor Bloom ritiene che le proteine chinasi attivate e le forme fosforilate di tau identificate in questo studio rappresentino potenziali bersagli per la diagnosi precoce e il trattamento di AD.
Questa ricerca è stata finanziata dall'Alzheimer's Association, dalla Owens Family Foundation (GSB), e dalla NIH / NIGMS.
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Fonte: Materiale della American Society for Cell Biology, via EurekAlert!, a service of AAAS.
Pubblicato in ScienceDaily il 17 Dicembre 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.
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