Un gene mutante che causa la malattia mortale di Alexander crea una crescita eccessiva di proteina GFAP nelle cellule cerebrali di topo chiamate astrociti (a destra) rispetto alla quantità di un cervello normale (a sinistra). (Fonte: University of Wisconsin)La malattia di Alexander è una patologia devastante del cervello di cui quasi nessuno sente parlare, a meno che qualcuno in famiglia non ne sia afflitto.
Questa infermità colpisce giovani o vecchi, e nei bambini distrugge la materia bianca nella parte anteriore del cervello. Molti pazienti, soprattutto quelli con esordio precoce della malattia, hanno una disabilità intellettiva significativa.
Indipendentemente dall'età di insorgenza, la Alexander è sempre fatale. Risulta di solito da mutazioni di un gene chiamato GFAP (proteina gliale fibrillare acidica), che porta alla formazione di grumi di proteine fibrose all'interno delle cellule cerebrali chiamate astrociti. Gli astrociti, e le altre cellule gliali, sono considerati comunemente "aiutanti" che nutrono e proteggono i neuroni che si occupano della comunicazione vera e propria. Ma negli ultimi anni, è diventato chiaro che le cellule gliali sono molto più che spettatori passivi, e potrebbero essere colpevoli attivi in molte malattie neurologiche.
Ora, in un rapporto pubblicato in Journal of Neuroscience, i ricercatori della University of Wisconsin di Madison mostrano che la malattia di Alexander colpisce anche i neuroni, e in un modo che impatta l'apprendimento e la memoria.
I ricercatori hanno progettato dei topi in modo che portino la stessa mutazione della GFAP che si trova nei pazienti umani. I loro astrociti hanno aumentato spontaneamente la produzione di GFAP, la stessa risposta presente in seguito a molti tipi di lesioni o malattie del cervello. Nella malattia di Alexander, il risultato è un aumento della GFAP mutante che è "tossica per la cellula, e purtroppo gli astrociti rispondono producendo ancora più GFAP", dice il primo autore Tracy Hagemann, scienziato, associata al Waisman Center dell'università.
Anche se la GFAP si trova di solito negli astrociti, appare anche nelle cellule staminali neurali, una popolazione di cellule che persistono in alcune aree del cervello per generare continuamente nuovi neuroni durante l'età adulta. Nelle versioni del topo con Alexander, le cellule staminali neurali sono presenti, ma non riescono a trasformarsi in neuroni, dice la Hagemann. "Pensiamo ad un giardino dove i fagiolini non germogliano mai. E' troppo freddo perchè non germogliano, o c'è un'altro problema? Qualcosa di simile sta accadendo in queste cellule staminali neurali. Sono presenti, ma inerti, e non sappiamo perché".
La carenza di nuovi neuroni potrebbe spiegare perché i topi con eccesso di GFAP falliscono il test che richiede loro di ricordare la posizione di una piattaforma sommersa in una vasca di acqua.
Il rapporto è "il primo a suggerire che i problemi della malattia di Alexander si estendono oltre la semplice materia bianca e gli astrociti, e può dare un indizio per i problemi con l'apprendimento e la memoria che sono caratteristiche cosi evidenti nelle malattie umane", dice il capo del laboratorio Albee Messing, professore di scienze biologiche comparative nella Facoltà di Medicina Veterinaria della UW.
Una domanda immediata alla quale cercherà di rispondere il gruppo è se lo stesso difetto nelle cellule staminali può essere presente nei campioni autoptici conservati nel corso di molti anni per permettere proprio questo tipo di indagine. Bisogna ancora chiarire se la mutazione colpisce le cellule staminali neurali direttamente, o se agisce attraverso altri astrociti che si trovano nelle vicinanze. "Sappiamo che gli astrociti si attivano con questa mutazione della GFAP", afferma la Hagemann. "Quella attivazione - una sorta di infiammazione - potrebbe rendere ostile l'ambiente ai giovani neuroni o la mutazione potrebbe cambiare le stesse cellule staminali neurali in qualche altro modo".
"La medicina avanza isolando un problema dopo l'altro", secondo la Hagemann. "Una singola mutazione può funzionare in diversi modi; attraverso diverse catene di causa-effetto che portano a diversi sintomi di una malattia. Questo caso è come la vecchia questione natura/educazione. E' la cellula staminale ad essere nata male, era geneticamente condannata? O sono stati i astrociti reattivi nelle vicinanze ad avere una influenza tossica? O entrambi? Questa è una domanda importante per la malattia di Alexander e per altri disturbi di deterioramento cerebrale, soprattutto stante l'attuale focalizzazione sulle cellule staminali come fonte di nuovi neuroni e terapia".
Il gruppo del Waisman sta già selezionando i farmaci che potrebbero rallentare la produzione di GFAP. Infine, come dice la Hagemann, il lavoro può illuminare il ruolo della disfunzione degli astrociti in altre malattie neurali che coinvolgono gli aggregati di proteine deformati, come SLA, Parkinson e Alzheimer.
Fonte: University of Wisconsin-Madison.
Riferimenti: T. L. Hagemann, R. Paylor, A. Messing. Deficits in Adult Neurogenesis, Contextual Fear Conditioning, and Spatial Learning in a Gfap Mutant Mouse Model of Alexander Disease. Journal of Neuroscience, 2013; 33 (47): 18698 DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3693-13.2013
Pubblicato da David Tenenbaum in news.wisc.edu (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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