Un sistema di smaltimento dei rifiuti difettoso nelle cellule immunitarie residenti del cervello può essere un fattore importante nelle malattie neurodegenerative, dicono i risultati di un team scientifico della Stanford University School of Medicine.

Le osservazioni preliminari mostrano che questo difetto appare nel cervello di pazienti deceduti con l'Alzheimer, e quindi la sua correzione potrebbe un giorno rivelarsi un modo efficace per prevenire o rallentare il corso della malattia.

"Abbiamo avuto la fortuna di riuscire a confrontare le microglia - le cellule immunitarie del cervello - di cinque pazienti che sono morti di Alzheimer con quelle di cinque morti per altre cause", ha detto Tony Wyss-Coray, PhD, professore di neurologia e scienze neurologiche alla scuola di medicina e ricercatore senior al Veteran Affairs Palo Alto Health Care System. "E abbiamo scoperto che nell'Alzheimer, le microglia sono difettose. Una delle funzioni principali di queste cellule, la rimozione dei rifiuti, è compromessa".

Wyss-Coray è l'autore senior dello studio, pubblicato il 4 Settembre in Neuron. L'autore principale è lo studioso postdottorato Kurt Lucin, PhD. Le microglia, uno dei numerosi tipi di cellule importanti del cervello, servono sia da poliziotto che da raccogli-rifiuti. Queste cellule immunitarie puliscono continuamente il cervello, assicurandosi che tutto proceda bene. Quando avvertono un agente patogeno, tirano fuori l'equivalente molecolare di una pistola. Se vedono una cellula morta o un ciuffo di detriti di proteine, indossano una tuta da lavoro e si affrettano a rimuoverli. E lo fanno inghiottendo e ingerendo il bersaglio in un processo chiamato fagocitosi. Molte cellule possono fare questo lavoro, ma le microglia sono le professioniste - e è meglio che lo siano, ha detto Wyss-Coray. "Se non si eliminano tutti i detriti nel cervello in modo efficiente, quelli lasciati in giro possono innescare l'infiammazione e il danno conseguente ai neuroni", ha detto.

Le proteine ​​chiamate recettori fagocitari sulla superficie della microglia cercano i segni caratteristici di detriti, le cellule morte e le sostanze potenzialmente tossiche, come l'A-beta, una proteina largamente implicata nell'Alzheimer. L'A-beta è incline a raggrupparsi in placche che abbondano nel cervello delle persone con Alzheimer e, in misura minore, nel resto di tutti noi quando invecchiamo.

Quando una proteina o un pezzo di detrito cellulare preso di mira è vincolato da un recettore fagocitario, parte della membrana esterna delle cellule microgliali forma una bolla che racchiude l'obiettivo, migra verso l'interno e si fonde con l'apparato digerente ad alta potenza della cella, che scompone il contenuto ingerito.

Però i recettori fagocitari, che sono venuti assieme nel viaggio verso le membrane che inghiottono i materiali ingeriti, non vengono digeriti. Essi vengono riciclati, secondo Wyss-Coray. "Le microglia non producono continuamente recettori nuovi di zecca. Al contrario, quelli esistenti vengono restituiti alla membrana cellulare da un sofisticato complesso multiproteico chiamato retromer, che afferra in modo efficace i recettori introitati e li riporta di nuovo alla superficie delle cellule".

Ma un difetto nel programma di riciclaggio interno delle microglia, come dimostra il nuovo studio, può provocare una errata fagocitosi, che a sua volta potrebbe consentire all'A-beta di accumularsi nel cervello che invecchia. Per esempio, è stato recentemente scoperto che una mutazione rara in un recettore fagocitico chiave, che si lega all'A-beta, aumenta da tre a quattro volte il rischio di Alzheimer.

I ricercatori credono di aver determinato un colpevole: la beclin, una proteina espressa in ogni cellula del corpo e nota per essere cruciale per la sopravvivenza. Essi hanno scoperto che carenze di questa proteina compromettono la capacità del retromer di riportare i recettori fagocitari alla superficie delle cellule microgliali, con conseguenze sgradevoli per i neuroni nel cervello.

La beclin e l'apparato retromer sono simili nei topi e nell'uomo. Così Wyss-Coray e i suoi colleghi hanno inizialmente esaminato le microglia di topo che erano state modificate per ridurre i livelli di beclin di oltre la metà. Queste microglia carenti di beclin si sono rivelate meno efficienti ad inghiottire sfere di lattice (un sostituto dei detriti cellulari), rispetto alle microglia con livelli normali di beclin. Quando gli scienziati iniettano A-beta nel cervello dei topi normali, le loro microglia eliminano questa sostanza in fretta, ha detto Wyss-Coray. Ma nei topi carenti di beclin, le microglia richiedono molto più tempo per fare il loro lavoro.

I ricercatori hanno inoltre dimostrato che nelle cellule beclin-carenti, è gravemente compromesso il riciclaggio di un recettore fagocitario che lega l'A-beta. In apparenza la beclin è necessaria per il funzionamento adeguato del retromer, ha detto Wyss-Coray. "Con nostra sorpresa abbiamo verificato che, se i livelli di beclin sono bassi, tutti i componenti chiave del retromer sono ridotti abbastanza drasticamente. Perciò il recettore non può tornare indietro perché non ci sono i retromer".

Quando il suo team ha confrontato i cervelli sottoposti ad autopsia di cinque malati di Alzheimer e delle cinque persone morte per altre cause, hanno visto che i livelli sia di beclin che di almeno una delle componenti proteiche del retromer erano minori di ben l'80 per cento nel cervello di Alzheimer. "Non ci aspettavamo di vedere tali drastiche differenze di queste proteine nel tessuto umano. Questo non era stato precedentemente dimostrato per le proteine nelle microglia umane", ha detto Wyss-Coray. "Dobbiamo prendere le nostre scoperte sulle microglia nel cervello umano con un grano di sale, perché abbiamo esaminato solo 10 cervelli in tutto. Ma i risultati sono entusiasmanti. Se fossero accurati, essi dimostrerebbero un modo in cui la microglia può diventare disfunzionale, e quali conseguenze ci possono essere".

Wyss-Coray ha detto che ancora non sa ciò che provoca l'inizio della caduta dei livelli di beclin. Ma altri esperimenti suggeriscono che il deficit di beclin nel cervello di Alzheimer non sia dovuta probabilmente all'accumulo di depositi di A-beta, ma che lo preceda, e che possa contribuire all'accumulo stesso. "La maggior parte della ricerca si è concentrata sui neuroni", ha detto. "I nostri risultati suggeriscono che dovremmo anche cercare in altri tipi di cellule che non funzionano correttamente nel cervello. Se le microglia non funzionano nel modo per cui sono progettate, ne derivano molti problemi".

Questi risultati possono essere rilevanti non solo per l'Alzheimer, ma anche per altre malattie cerebrali legate all'età. Una mutazione in una proteina retromer è stata implicato nel Parkinson, secondo Wyss-Coray. "Se il declino della beclin risulta essere normale nel processo di invecchiamento, alla fine potrebbero apparire aggregati proteici come A-beta o altri tipi, quali quelli del Parkinson".

Hanno collaborato allo studio gli studenti laureati della Stanford: Catilin O'Brien, Gregor Bieri e Kira Mosher; lo studioso postdottorato Eva Czirr, PhD, e il ricercatore associato Rachelle Abbey.

 

 

 

 

 

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Fonte: Stanford University Medical Center. Articolo originale scritto da Bruce Goldman.

Riferimento: Kurt M. Lucin, Caitlin E. O’Brien, Gregor Bieri, Eva Czirr, Kira I. Mosher, Rachelle J. Abbey, Diego F. Mastroeni, Joseph Rogers, Brian Spencer, Eliezer Masliah, Tony Wyss-Coray. Microglial Beclin 1 Regulates Retromer Trafficking and Phagocytosis and Is Impaired in Alzheimer’s Disease. Neuron, 2013; 79 (5): 873 DOI: 10.1016/j.neuron.2013.06.046

Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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