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Mappato meccanismo molecolare dell'accumulo di proteine ​​tossiche nelle demenze

Non c'è un modo semplice per studiare le malattie del cervello. Estrarre neuroni da un paziente vivente è difficile e rischioso, mentre esaminare il cervello di un paziente post-mortem di solito rivela solo le fasi finali della malattia. E i modelli animali, anche se incredibilmente informativi, non sempre raggiungono la fase cruciale della ricerca per lo sviluppo di farmaci.


Il risultato: siamo tristemente impreparati a combattere - e vincere - la guerra contro questa classe di malattie. Ma gli scienziati del Gladstone Institutes e dell'Università della California di San Francisco (UCSF) stanno adottando un approccio teoricamente più potente: una tecnica avanzata con cellule staminali che crea un modello umano della malattia degenerativa in un piatto.


Con questo modello, il team ha scoperto un processo molecolare che induce i neuroni a degenerare, un segno distintivo di condizioni come l'Alzheimer e la demenza frontotemporale (FTD). I risultati, pubblicati nell'ultimo numero di Stem Cell Reports, offrono munizioni fresche nella continua battaglia contro queste e altre patologie neurodegenerative letali.


Il team di ricerca, guidato da Yadong Huang, MD, PhD, ricercatore del Gladstone, ha individuato un importante meccanismo alla base delle taupatie. Parte di un gruppo di disturbi che include sia l'Alzheimer che la FTD, le tauopatie sono caratterizzate da un accumulo anormale della proteina tau nei neuroni. Questo accumulo è ritenuto corresponsabile della degenerazione di questi neuroni nel tempo, portando a sintomi debilitanti come la demenza e la perdita di memoria. Ma anche se questo concetto è sul tavolo da molto tempo, i processi sottostanti erano rimasti sostanzialmente poco chiari.


"C'è ancora molto mistero sui meccanismi che causano le taupatie, in parte perché gli approcci tradizionali - come l'analisi del cervello post mortem e dei modelli animali - danno un quadro incompleto", ha spiegato il dottor Huang. "Ma con l'aiuto delle tecnologie più recenti delle cellule staminali, abbiamo generato i neuroni umani in un piatto, che evidenziano lo stesso modello di degenerazione e di morte cellulare che si verifica all'interno del cervello di un paziente. Lo studio di questi modelli ha permesso di vedere per la prima volta come una specifica mutazione genetica può dare l'avvio al processo di tauopatia".


Altri scienziati hanno recentemente scoperto che la mutazione Tau in questione potrebbe aumentare il rischio di una persona di sviluppare diverse taupatie, tra cui l'Alzheimer o la FTD. Quindi il gruppo di ricerca, in collaborazione con Bruce Miller, MD, che dirige il Memory and Aging Center dell'UCSF e che ha fornito le cellule della pelle di un paziente con questa mutazione, ha trasformato queste cellule in cellule staminali pluripotenti indotte, o cellule iPS. Questa tecnica, introdotta da Shinya Yamanaka, MD, PhD, ricercatore del Gladstone e premio Nobel 2012, permette agli scienziati di riprogrammare le cellule adulte della pelle in cellule che sono praticamente identiche alle cellule staminali. Queste cellule staminali possono poi svilupparsi in quasi ogni cellula del corpo.


Il gruppo ha combinato tale metodo con una tecnica di modifica genetica all'avanguardia che ha sostanzialmente eliminato la mutazione Tau in alcune cellule iPS. Il risultato è un sistema che permette al gruppo di confrontare i neuroni che hanno la mutazione con quelli senza. "Il nostro approccio ci ha permesso di crescere neuroni umani in un piatto che contenevano la stessa mutazione dei neuroni del cervello del paziente", spiega il primo autore Helen Fong, dottorato di ricerca, e studioso postdottorato al California Institute for Regenerative Medicine. "Confrontando questi neuroni malati con i neuroni sani 'geneticamente corretti', abbiamo potuto vedere - cellula per cellula - come la mutazione Tau porta alla generazione anomala di Tau e, nel tempo, alla degenerazione e alla morte neuronale".


"Le funzioni principali della Tau includono il mantenimento intatto della struttura scheletrica dei singoli neuroni e la
regolazione dell'attività neuronale", ha detto il dottor Huang. "Ma la nostra ricerca dimostra che la Tau prodotta dai neuroni delle persone con la mutazione Tau è diversa, quindi è marcata dalla cellula e diventa obiettivo della distruzione. Tuttavia, invece di essere eliminata, la Tau viene tagliata in pezzi. Questi frammenti potenzialmente tossici si accumulano nel tempo e possono infatti indurre il neurone a degenerare e a morire".


Correggendo la mutazione Tau, il gruppo ha rimosso efficacemente la marcatura della Tau. La proteina è rimasta in un unico pezzo, l'accumulo anormale è cessato ed i neuroni sono rimasti sani. Gli studi in corso mirano a stabilire se la frammentazione anomala e l'accumulo di tau mutante è davvero la causa principale della morte neuronale e, se sì, come bloccarla.


Trovare un modo per bloccare questo accumulo tossico di frammenti di tau è stato finora un obiettivo chiave dello sviluppo di farmaci - ma non ha ancora avuto successo. Ma il dottor Huang ed i suoi colleghi sono ottimisti sul fatto che il loro approccio potrebbe essere esattamente quello che i ricercatori richiedono per combattere le taupatie mortali.


"Questi risultati non solo offrono un assaggio di come questi nuovi e potenti modelli possono far luce sui meccanismi della malattia", dice il dottor Miller, "essi possono anche rivelarsi preziosi per individuare i potenziali farmaci che potrebbero essere sviluppati in migliori trattamenti per l'Alzheimer, la FTD e le patologie correlate".

 

 

 

 

 


Fonte: Gladstone Institutes. Articolo originale scritto da Anne Holden.

Riferimento: Helen Fong, Chengzhong Wang, Johanna Knoferle, David Walker, Maureen E. Balestra, Leslie M. Tong, Laura Leung, Karen L. Ring, William W. Seeley, Anna Karydas, Mihir A. Kshirsagar, Adam L. Boxer, Kenneth S. Kosik, Bruce L. Miller, Yadong Huang. Genetic Correction of Tauopathy Phenotypes in Neurons Derived from Human Induced Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Reports, 2013; DOI: 10.1016/j.stemcr.2013.08.001

Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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